Inleiding

Paraganglioom is de verzamelnaam voor een groep aandoeningen, die kan worden onderscheiden in twee hoofdvormen:

1. Feochromocytoom: meestal functionerende (catecholamine producerende) tumoren in het bijniermerg of (zelden) buiten de bijnieren in het abdomen en de thorax, en

2. Hoofd-hals paraganglioom, meestal niet-functionerende tumoren in het hoofd-hals gebied, het meest frequent in het glomus caroticum.

Er zijn verschillende genen betrokken bij erfelijk paraganglioom (onderstaande Tabel):   

* AD: autosomaal dominant 

Feochromocytoom

Ziekteverschijnelen
De ziekteverschijnselen van feochromocytoom bestaan uit a) directe verschijnselen van tumorgroei en b) verschijnselen van overproductie van cathecholaminen. Klinische verschijnselen van overproductie van deze hormonen zijn onder meer in aanvallen optredende of chronische hypertensie. Soms worden andere hormonen door de tumor geproduceerd.

Het feochromocytoom is meestal goedaardig. De frequentie van maligne feochromocytoom loopt in verschillende series uiteen van 5% tot 46%. Bij de erfelijke vormen komt maligne feochromocytoom relatief zelden voor.   

Erfelijk feochromocytoom
Feochromocytoom is meestal niet familiair. In het verleden werd verondersteld dat circa 10% van de patiënten een erfelijke vorm van de aandoening heeft. In een recente studie werd echter bij 25% van de patiënten met schijnbaar sporadisch feochromocytoom een kiembaanmutatie gevonden in één van de genen, die geassocieerd zijn met syndromaal feochromocytoom (Neumann et al., 2002).

Bedoelde syndromen zijn met name het Von Hippel-Lindau syndroom (VHL) en multipele endocriene neoplasia type 2 (MEN 2). Zelden treedt feochromocytoom op bij neurofibromatose type 1 (NF1) (Tabel onder kopje ´inleiding´).

Aan de hand van het klinisch beeld van feochromocytoom kan de kans op een erfelijke oorzaak mede worden bepaald (onderstaande Tabel):    

Recent vonden Neumann et al. (2004) in een groep van 417 patiënten met feochromocytoom (334) en paraganglioom (83) – na uitsluiting van patiënten met MEN 2, VHL en NF1 - bij 49 van deze patiënten (12%) een SDHB- of SDHD-mutatie. Bij 5 (10%) van de 49 mutatiedragers was de diagnose gesteld op een leeftijd van 50 jaar of ouder (50-65 jaar).  

De kans op het vinden van een erfelijke vorm van feochromocytoom is dus gering als de diagnose boven de leeftijd van 50 jaar wordt gesteld. Het aantonen van een erfelijke vorm heeft echter belangrijke consequenties voor de patiënt en zijn/ haar familieleden.

Er is bij feochromocytoom een relatief grote kans op het vinden van een erfelijke oorzaak bij DNA-diagnostiek indien de aandoening:

1) is vastgesteld < 50 jaar en/ of

2) bilateraal is opgetreden en/ of

3) gepaard gaat met familiegegevens die wijzen op één van genoemde aandoeningen.

Bryant et al. (2003) hebben de volgende procedure van diagnostiek aanbevolen (onderstaande Tabel) :  

* VHL, RET, SDHD, SDHB  

Elder & Larsson (2005) geven als indicatie voor mutatiediagnostiek behalve jonge leeftijd < 50 jaar ook multifocaal, maligne of extra-adrenaal feochromocytoom.

Dannenberg et al. (2005) suggereren voor sporadisch feochromocytoom een leeftijdsgrens voor testen op SDHD-mutaties van 35 jaar.   

Hoofd- hals paraganglioom

Inleiding
Paragangliomen in het hoofd-halsgebied zijn als regel goedaardige tumoren, die uitgaan van de paraganglia. Een veel voorkomende locatie is het glomus caroticum, in de splitsing van de halsslagader. In het verleden werd verondersteld, dat bij ongeveer 5% van de patiënten met hoofd-hals paraganglioom een combinatie met feochromocytoom optreedt. In een recente Nederlandse studie van SDHD-geassocieerd hoofd-hals paraganglioom werd echter bij 20% van de patiënten een feochromocytoom gevonden (Van Houtum et al., 2005).  

SDH -genen en imprinting
De genen betrokken bij erfelijk paraganglioom coderen voor onderdelen van het enzym succinaat-dehydrogenase (SDH), ook bekend als complex II van de mitochondriële ademhalingsketen, SDHB, SDHC, en SDHD. Bij SDHD mutaties is het overervingspatroon autosomaal dominant met maternale imprinting, waarbij de ziekte alleen tot uiting komt als de aanleg van de vader is overgeërfd (Taschner et al., 2002). Bij SDHB mutaties worden relatief vaak recidief, maligniteit en extra-adrenaal feochromocytoom gevonden (Gimenez-Roqueplo et al., 2003, Neumann et al., 2004). Er zijn aanwijzingen voor een verhoogde kans op niercelkanker en schildklierkanker bij dragers van een SDHB–mutatie (Vanharanta et al., 2004, Neumann et al., 2004). 

Frequentie van SDH-mutaties
Mede afhankelijk van de bevolkingsgroep die wordt getest worden meer of minder frequent SDH-kiembaanmutaties gevonden bij sporadisch paraganglioom. Baysal et al. (2002) vonden mutaties in 70% van de familiaire gevallen en 8% van de niet-familiaire gevallen. In een andere studie werd bij sporadisch paraganglioom geen erfelijke oorzaak aangetoond (Mhatre et al., 2004). Recent werden grote deleties gevonden bij erfelijk paraganglioom in families waarin met de gebruikelijke technieken eerder geen mutatie was gevonden (McWhinney et al., 2004, Baysal et al., 2004). 

In Nederland wordt bij hoofd-hals paraganglioom relatief vaak een erfelijke oorzaak gevonden: het betreft dan één van twee founder mutaties in het SDHD gen: Asp92Tyr en Leu139Pro. In familiaire gevallen werd bij 80%-100% van de families een van deze mutaties gevonden, in sporadische, niet-familiaire gevallen bij ongeveer een derde van de gevallen (Taschner et al., 2001, Dannenberg et al., 2002). Hierin is een indicatie gelegen voor het verrichten van DNA-diagnostiek in alle gevallen van hoofd-hals paraganglioom.  

Vroege diagnostiek en behandeling
De direct aan de DNA-diagnostiek gekoppelde vraag is, wat de voor- en nadelen zijn van het vinden van een erfelijke oorzaak. Basisvraag is of vroege diagnostiek en behandeling zinvol is bij deze groep zeer langzaam groeiende tumoren.

In de studie van Renard et al. (2003) presenteerden patiënten zich met hoofd-hals paraganglioom vele jaren nadat de eerste verschijnselen optraden. Deze en andere auteurs (Neumann et al., 2004 en uit dezelfde groep Boedeker et al., 2005) bevelen internsief periodiek onderzoek aan ten behoeve van vroege diagnostiek en behandeling. Daarbij zijn echter geen lange-termijn studies beschikbaar over de voor- en nadelen van periodiek onderzoek. De vraag is of het programma van screening en follow-up toegespitst zou kunnen worden afhankelijk van de in de familie gevonden mutatie (met name SDHD versus SDHB).  

In de landelijke STOET/ VKGN richtlijnen 2005 wordt het volgende schema voorgesteld voor periodiek onderzoek (onderstaande Tabel):  

*landelijke richtlijn erfelijke tumoren STOET/ VKGN
§ ook wordt in de literatuur aanbevolen: zowel urine-onderzoek als beeldvormend onderzoek op paraganglioom en voor SDHB-mutatiedragers een intensievere follow-up dan voor SDHD-mutatiedragers (Pawlu et al., 2005)
# tevens pre-operatief  

Niercelkanker op zeer jonge leeftijd (20-30 jaar) kan uiting zijn van een SDHB mutatie (Vanharanta et al., 2004, Neumann et al., 2004). Het is nog onduidelijk, of voor SDHB mutatiedragers periodiek onderzoek op niercelkanker zinvol is.  

Conclusies
1) Wanneer erfelijkheids-onderzoek en -voorlichting worden aangeboden, ligt het  te verwachten positieve responspercentage in de orde van 40% (Oosterwijk et al., 1996).

2) Er is bij hoofd-hals paraganglioom een hoge kans op het vinden van een SDHD- mutatie. In families met deze mutaties kan door DNA-diagnostiek voor vele familieleden worden aangetoond, dat zij:

a) De mutatie niet hebben geërfd, waardoor voor hen en hun kinderen een verhoogd risico op paraganglioom is uitgesloten, ofwel

b) De mutatie van moeder hebben geërfd, waardoor zij zelf (gezien de maternale imprinting) geen verhoogde kans op paraganglioom hebben.

4) Voor dragers van SDHD mutaties overgeërfd van vader is er een hoge kans op hoofd-hals paraganglioom en is volgens een recente studie de kans op feochromocytoom 20%.

5) Bij SDHB mutaties is er een relatief hoge kans op recidief, maligniteit en extra-adrenaal feochromocytoom.  

6) Aangaande periodiek onderzoek wordt na voorlichting van de betrokkenen over de voor- en nadelen van screening desgewenst een schema van follow-up gevolgd, individueel in te stellen door de controlerende specialisten, waarbij in principe een “wait and scan” beleid wordt gevolgd ten aanzien van de hoofd-hals paragangliomen en regelmatige controle wordt verricht op cathecholamine-producerend feochromocytoom.  

Referenties

Baysal, B.E., Willett-Brozick, J.E., Lawrence, E.C. et al. Prevalence of SDHB, SDHC, and SDHD germline mutations in clinic patients with head and neck paragangliomas. J. Med. Genet. 2002; 39: 178-183

Baysal, B.E., Wilett-Brozick, J.E., Filho, P.P.A. et al. An Alu-mediated partial SDHC deletion causes familial and sporadic paraganglioma. J. Med. Genet. 2004; 41: 703-709

Bauters, C., Vantyghem, M.-C., Leteurtre, E. et al. Hereditary phaeochromocytomas and paragangliomas: a study of five susceptibility genes. J. Med. Genet. 2003; 40: e75

Bryant, J., Farmer, J., Kessler, L.J. et al. Pheochromocytoma: the expanding differential diagnosis. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 1196-1204

Dannenberg, H., Dinjens, W.N.M., Abbou, M. et al. Frequent germ-line succinate dehydrogenase subunit D gene mutations in patients with apparently sporadic parasympathetic paraganglioma. Clin. Cancer Res. 2002; 8: 2061-2066

Dannenberg, H., van Nederveen, F.H., Abbou, M. et al. Clinical characteristics of pheochromocytoma patients with germline mutations in SDHD. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 1894-1901

Elder, E.E. & Larsson, C. Pheochromocytoma and functional paraganglioma syndrome: no longer the 10% tumor. J. Surg. Oncol. 2005; 89: 193-201

Gimenez-Roqueplo, A.-P., Favier, J., Rustin, P. et al. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/ or malignant phaeochromocytomas. Cancer Res. 2003; 63: 5615-5621 

Hes, F.J., Höppener, J.W.M., Lips, C.J.M. Phaeochromocytoma in Von-Hippel disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 969-974

Houtum, van, W.H., Corssmit, E.P.M., Douwes Dekker, P.B. et al. Increased prevalence of cathecholamine excess and phaeochromocytoma in a well-defined Dutch population with SDHD-linked head and neck paraganglioma. Eur. J. Endocrinol. 2005; 152: 87-94

McWhinney, S.R., Pilarski, R.T., Forrester, S.R. et al. Large germline deletions of mitochondrial complex II subunits SDHB and SDHD in hereditary paraganglioma. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 5694-5699

Mhatre, A.N., Li, Y., Feng, L. et al. SDHB, SDHC, and SDHD mutation screen in sporadic and familial head and neck paragangliomas. Clin. Genet. 2004; 66: 461-466

Neumann, H.P.H., Bausch, B., McWhinney, S.R. et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1459-1466

Neumann, H.P.H., Pawlu, C., Peczkowska, M. et al. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA 2004; 292-: 943-951

Pawlu, C., Bausch, B., Neumann, P.H. Mutations in the SDHB and SDHD genes. Fam. Cancer 2005; 4: 49-54

Renard, L., Godfraind, C., Boon, L.M. et al. A novel mutation in the SDHD gene in a family with inherited paragangliomas – implications of genetic diagnosis for follow-up and treatment. Head & Neck 2003; 25: 146-151

Taschner, P.E.M., Jansen, J.C., Baysal, B.E. Nearly all hereditary paragangliomas in the Netherlands are caused by two founder mutations in the SDHD gene. Genes, Chromosomes & Cancer 2001; 31: 274-281

Taschner, P.E.M., Bröcker-Vriends, A.H.J.T., van der Mey, A.G.L. Van gen naar ziekte; van SDHD, een defect in de ademhalingsketen, naar paragangliomen en feochromocytomen. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2002; 146: 2188-2190

Vanharanta, S., Buchta, M., McWhinney, S.R. et al. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma. Am. J. Hum. Genet. 2004; 74: 153-159

Weinhausel, A., Behmel, A., Ponder, B.A. et al. Long-tern follow-up of a “sporadic” unilateral phaeochromocytoma revealing multiple encdocrine neoplasia MEN2A-2 in an elderly woman. Endocr. Pathol. 2003; 14: 375-382.

Laatste update: aug. 2005