1. Algemeen

Een overzicht van enkele erfelijke tumorsyndromen is weergegeven in onderstaande tabel. Het overervingspatroon bij genoemde syndromen is steeds autosomaal dominant, met uitzondering van de met MYH-mutaties geassocieerde polyposis, die autosomaal recessief overerft. Bij SDHD- mutaties is er sprake van maternale imprinting (zie bij feochromocytoom en hoofd-hals paraganglioom).  

Erfelijke aanleg voor tumoren kan worden vermoed of aangetoond op basis van:

1. Kenmerken van de patiënt

2. Kenmerken van de familie

3. Kenmerken van de tumor

4. Uitkomsten van bloedonderzoek (DNA-diagnostiek)

De verwijzer beschikt als regel alleen over klinische gegevens van de eigen patiënt en anamnestische gegevens over de familie. Medische gegevens over familieleden, kenmerken van de tumor(en) en DNA-diagnostiek worden gewoonlijk na verwijzing bij het onderzoek betrokken.

De familie-anamnese is meestal betrouwbaar als het gaat om borstkanker bij een eerstegraads verwant (moeder, zuster). Als het tweede- of derdegraads verwanten betreft en/ of andere tumoren (“buikkanker”) is de anamnese gewoonlijk minder betrouwbaar. In het algemeen zijn zowel de gegevens van vaders zijde van de familie als die van moeders zijde relevant. 

Aanbevolen wordt om bij verdenking op erfelijke aanleg voor tumoren de patiënt/ het familielid te verwijzen of telefonisch te overleggen. Dan kan worden bezien of erfelijkheidsonderzoek, waarbij eerst medische gegevens van de aangedane verwanten worden verzameld, aangewezen is. Bij een matig verhoogde kans op tumoren wordt soms alleen periodiek onderzoek aanbevolen (zoals jaarlijks borstonderzoek en mammografie bij een licht verhoogde kans op borstkanker), en geen erfelijkheidsonderzoek.  

Onderstaande tabel vormt een algemene richtlijn voor de klinische praktijk. Vooral de genoemde kenmerken van de patiënt in combinatie met een positieve familie-anamnese wijzen op een erfelijk tumorsyndroom.
Voor borst- en eierstokkanker en darmkanker zie de aparte tabellen.
Voor uitvoeriger gegevens wordt verwezen naar de aparte informatie over borstkanker, borst- en eierstokkanker, darmkanker en overige tumoren.  

*gebaseerd op Mulvihill, 1989, Hampel et al., 2004
§ de adviesvrager kan zelf de patiënt met een tumor zijn of een naaste verwant van de patiënt
# N.B. Bij borst- en eierstokkanker is ook de familie-anamnese van vaders kant relevant; bij prostaatkanker is ook de familie-anamnese van moeders kant relevant

2. Borst- en eierstokkanker

Bij een licht tot matig verhoogde kans op borstkanker komt wel periodiek borstonderzoek in aanmerking, maar geen verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek: zie bij Borstkanker.  

# indien Ashkenazisch-joods: één patiënte met borstkanker < 40 jaar; alle bilaterale en familiaire gevallen van borstkanker, alle gevallen van eierstokkanker
*eerstegraads via moeders zijde, eerste- of tweedegraads via vaders zijde

3. Darmkanker

* HNPCC: hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom (Lynch syndroom): kanker van dikke darm, endometrium, maag, ovarium, pancreas, ureter of nierbekken, galwegen, hersenen, talgklieradenoom, kerato-acanthoom, talgkliercarcinoom, dunne-darmkanker
# tumor-infiltrerende lymfocyten, “Crohn´s-like” lymfocytaire reactie, mucineuze/ zegelring-differentiatie, medullair groeipatroon
§ ook polyposis zonder darmkanker is reden voor verwijzing 

Referenties
Hampel, H., Sweet, K., Westman, J.A. et al. Referral for cancer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. J. Med Genet. 2004; 41: 81-91 

Nagy, R., Sweet, K., Eng, C. Highly penetrant hereditary cancer syndromes. Oncogene 2004; 23: 6445-6470 

Mulvihill, J.J. Prospects for cancer control and prevention through genetics. Clin. Genet. 1989; 36: 313-319 

4. DNA-diagnostiek

Inleiding
DNA-diagnostiek naar erfelijke aanleg voor tumoren wordt in principe aangevraagd door de klinisch geneticus. De redenen voor dit beleid worden hieronder toegelicht. Voor de regelgeving aangaande DNA-diagnostiek wordt verwezen naar het rapport van de Gezondheidsraad, Commissie DNA-diagnostiek, 1998/11.

Achtergronden
Erfelijke tumorsyndromen kunnen in twee groepen worden onderscheiden: 1) Erfelijke tumorsyndromen met een voor erfelijke aanleg kenmerkend klinisch beeld. Voorbeelden zijn adenomateuze polyposis van de dikke darm, Peutz-Jeghers syndroom, 2) Erfelijke tumorsyndromen zonder kenmerkend klinisch beeld. Het klinisch vermoeden op erfelijke aanleg kan worden bevestigd met DNA-diagnostiek. Voorbeelden zijn erfelijke borstkanker en erfelijke (nonpolyposis) darmkanker. 

Er wordt als regel onderscheid gemaakt tussen diagnostisch onderzoek (bij de patiënt met een tumor) en presymptomatische ofwel voorspellende diagnostiek bij verwanten, nadat een pathogene mutatie bij de patiënt is gevonden. De redenen om niet alleen de voorspellende maar ook de diagnostische test naar erfelijke aanleg voor tumoren te laten plaatsvinden op aanvraag van de klinisch geneticus zijn:

1. Klinische en genetische heterogeniteit. Zo kan adenomateuze polyposis worden veroorzaakt door mutaties in het APC-gen en door mutaties in het MYH-gen. De patiënt- en familiegegeven bepalen welke (volgorde van) diagnostiek is aangewezen. Erfelijke borstkanker kan berusten op mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen maar ook op TP53-mutaties. Vele verschillende syndromen (en gendefecten) kunnen leiden tot familiair feochromocytoom. 
2. Beperkte sensitiviteit van de DNA-diagnostiek. Vaak wordt bij verdenking op een erfelijk tumorsyndroom geen afwijking bij DNA-analyse gevonden. Er is dan een goede mogelijkheid, dat een wel aanwezige mutatie niet is gedetecteerd. Bij het niet vinden van een mutatie berust de uiteindelijke diagnose (wel of geen erfelijke aanleg voor tumoren) op de combinatie van patiënt- en familiegegevens. Zo kan de waarschijnklijkheiddiagnose erfelijke borst- en eierstokkanker worden gesteld op basis van de familiegegevens, ook als geen BRCA1/2 mutatie is gevonden.   
3. Fenokopieën. Deze term heeft betrekking op niet-erfelijke ziektegevallen, die bij toeval kunnen voorkomen in families met erfelijke tumorsyndromen. Zo kan bij een patiënte met borstkanker geen BRCA1/2-mutatie worden gevonden terwijl vervolgens bij haar zuster met borstkanker wel een BRCA-mutatie wordt aangetoond. De familiegegevens zijn dus vaak nodig voor de uitvoering van de diagnostiek en de interpretatie van de uitkomsten.
4. Het belang van familiegegevens is er ook voor overige situaties. Zo kan bij een patiënt met een enkel fenomeen dat zou kunnen passen bij een erfelijk tumorsyndroom de diagnose met grote waarschijnlijkheid worden gesteld als er een bewezen aangedaan familielid is. Ook bij het niet vinden van een mutatie is de aandoening dan op klinische gronden erfelijk bepaald. Voorbeeld: unilateraal vestibulair schwannoom < 30 jaar in de familie met neurofibromatose type 2 is zeer waarschijnlijk erfelijk bepaald ook als geen NF2-mutatie kan worden aangetoond.
5. Mutaties waarvan de betekenis niet vaststaat. In toenemende mate worden bij DNA-diagnostiek, door voortschrijdende technieken, afwijkingen gevonden, die vaak niet de verklaring voor het ziektebeeld zijn (“unclassified variants”). De beoordeling van de uitslag van de DNA-diagnostiek berust op afweging van een aantal parameters, waaronder overerving van de variant met het ziektebeeld in de familie.
6. Psychosociale aspecten. Het aantonen van erfelijke aanleg voor tumoren betekent veelal een verhoogde kans op het opnieuw optreden van tumoren en het betekent een verhoogde kans op tumoren voor nakomelingen. Een besluit over DNA-diagnostiek vergt soms langdurige counselling voorafgaand aan het besluit tot analyse.   

Aanbevelingen voor de klinische praktijk
Bij verdenking op een erfelijk tumorsyndroom is overleg met en/ of verwijzing naar de klinisch geneticus aangewezen. Per situatie kan worden besloten of DNA-diagnostiek wel of niet in aanmerking komt. Meestal zal de indicatie voor DNA-diagnostiek worden gesteld nadat binnen het centrum familiaire tumoren/ Klinische Genetica patiënt- en familiegegevens zijn verzameld en na counselling van de patiënten/ familieleden. In sommige gevallen zal de aanvraag tot diagnostisch DNA-onderzoek kunnen gebeuren zonder eerst verwijzing naar de geneticus, dan als regel na multidisciplinair overleg met de klinisch geneticus als consulent.