Inleiding

BRCA1 en BRCA2

Kiembaanmutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen leiden tot autosomaal dominant erfelijke aanleg voor borstkanker en adnextumoren (eierstokkanker, eileiderkanker).
Klinische kenmerken die wijzen op erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker door BRCA1-/ BRCA2-mutaties zijn:

a)      kenmerken van de patiënt: jonge leeftijd van diagnose, bilaterale borstkanker, borstkanker & eierstokkanker, borstkanker bij een man, eileiderkanker,

b)      kenmerken van de familie: vele gevallen van borst- en/of eierstokkanker in opeenvolgende generaties en

c)       kenmerken van de tumor; zo zijn sereuze ovariumcarcinomen wel en mucineuze en borderline ovariumtumoren waarschijnlijk niet geassocieerd met BRCA1- of BRCA2-mutaties (Werness et al., 2003, Lakhani et al., 2004). 

Andere erfelijke vormen van borst- en eierstokkanker

Zeldzame andere vormen van autosomaal dominant erfelijke borstkanker zijn onder meer Li-Fraumeni syndroom (TP53- mutaties), Cowden syndroom (PTEN-mutaties) en Peutz-Jeghers syndroom (STK11-mutaties). Ovariumcarcinoom is onderdeel van het tumorspectrum van HNPCC (hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom, Lynch syndroom) (mutaties in DNA-mismatch-repair genen) en Peutz-Jeghers syndroom (STK11-mutaties).

Periodiek onderzoek op borstkanker

            Risicogroepen
Periodiek onderzoek naar borstkanker komt in aanmerking voor de algemene bevolking vanaf de leeftijd van 50 jaar (bevolkingsonderzoek) en voor vrouwen met een genetisch bepaalde verhoogde kans op borstkanker, indien het lifetime risico 20% of hoger is.

CBO en NHG
Er zijn verschillende aanbevelingen gegeven voor periodiek onderzoek op borstkanker bij een verhoogd genetisch risico op de aandoening, in Nederland vanuit het CBO en vanuit de huisartsgeneeskunde (van Asperen et al., 2001, Wiersma et al. (2003) (Tabel 3.10) internationaal bijvoorbeeld door een Britse werkgroep (Sauven et al., 2004). 

§: indien ook eierstokkanker in de familie voorkomt: consultatie; #: vanaf 35 jaar jaarlijks lichamelijk onderzoek door de huisarts en mammografie, vanaf 50 jaar bevolkingsonderzoek; *consultatie van/ verwijzing naar Polikliniek Erfelijke Tumoren  

In de standaard voor huisartsen wordt periodiek onderzoek aanbevolen indien één eerstegraads verwant borstkanker had < 50 jaar. Volgens de Claus-tabellen is het lifetime risico echter slechts licht verhoogd indien één verwant borstkanker had tussen 40 en 50 jaar. In de CBO-richtlijn werd voor eerstegraads verwanten van vrouwen met leeftijden van diagnose tussen 40 en 50 jaar periodiek onderzoek niet geïndiceerd geacht bij een grote familie met vele niet-aangedane familieleden (Wobbes, 2003).

Mammografie op jonge leeftijd
Periodiek onderzoek voor vroege opsporing en behandeling van borstkanker lijkt een logische maatregel voor vrouwen met een verhoogde kans op de aandoening, om zo ziekte en sterfte door borstkanker te voorkómen. Er is nu echter geen bewijs voor het nut van periodiek borstonderzoek onder de leeftijd van 50 jaar, ook niet als het gaat om groepen met een verhoogd genetisch risico.

Er zijn vele – deels theoretische, deels aangetoonde – nadelen van screening op borstkanker op jonge leeftijd, waaronder inductie van tumoren door straling, geringe gevoeligheid van mammografie voor het opsporen van tumoren, en fout-positieve bevindingen, die leiden tot invasief verder onderzoek. Recent heeft een Britse werkgroep de stand van kennis aldus verwoord: “Mammographic screening of women at familial risk is of unproven benefit and should only be undertaken according to strict unit protocols or, preferably, within a clinical trial” (Sauven et al., 2004). In een richtlijn uit 2003 van de American Cancer Society (Smith et al., 2003) worden de verschillende toegepaste modaliteiten van screening voor de betreffende doelgroep opgesomd, zoals starten van screening op de leeftijd van 30 jaar. De conclusie is, dat “the evidence currently available is insufficient to justify recommendations for any of these screening approaches”.

Deze overwegingen vormen de voornaamste reden om terughoudend te zijn met periodiek borstonderzoek op jonge leeftijd en reden om slechts bij uitzondering te starten vóór de leeftijd van 35 jaar.

Een indruk van de resultaten van screening middels mammografie binnen een polikliniek familiaire tumoren wordt gegeven door Murday et al. (2004).

              MRI
Recente grote studies hebben de toepassing van MRI van de mammae onder de aandacht gebracht, voor BRCA1/ BRCA2-mutatiedraagsters en voor groepen met verschillende hoogten van risico op borstkanker, waaronder BRCA1/ BRCA2-mutatiedraagsters. De MRI blijkt voor de hoog-risico-groep een duidelijke meerwaarde te hebben voor vroege opsporing van tumoren ((Warner et al., 2004, Kriege et al., 2004, Liberman, 2004, Robson & Offit, 2004). Het effect op uiteindelijke sterfte aan borstkanker is nog niet bekend. 

In Nederland is gekozen voor een startleeftijd van 25 jaar voor onderzoek bij BRCA1/ BRCA2 mutatiedraagsters. Recent is voor deze groep - om stralenbelasting op jonge leeftijd te voorkomen - screening middels MRI voorgesteld tussen de leeftijden van 25 en 30 jaar, en screening door jaarlijkse mammografie en MRI vanaf 30 jaar.  

Beleid: risicogroepen, preventieve maatregelen

§ Bepaling risico: zie betreffende paragraaf
# zie ook onderstaande tabel, eerste voetnoot

  *Eventueel screening volgens risicogroep II: keuze mede afhankelijk van de hoogte van het risico, de familiegegevens en de wens van de betreffende vrouw
¶ Bevolkingsonderzoek
° 35-50 jaar: jaarlijks, vanaf 50-75 jaar tweejaarlijks (bevolkingsonderzoek)
§ Bij uitzondering bij groep III starten voor de leeftijd van 35 jaar, afhankelijk van de leeftijd van optreden van borstkanker in de familie en de wens van de betreffende vrouw; screening tussen 25 en 35 jaar: in een gespecialiseerd centrum, bij voorkeur in studieverband, methode MRI, echo en/ of mammografie
* Eventueel: 35-50 jaar: halfjaarlijks lichamelijk onderzoek, 50-60 jaar jaarlijks lichamelijk onderzoek, vanaf 60 jaar bevolkingsonderzoek
# tussen 25 en 30 jaar MRI, vanaf 30 jaar mammografie & MRI; er is geen consensus over een eventueel minder intensief schema op oudere leeftijd      

Periodiek onderzoek op eierstokkanker

Onderzoek op eierstokkanker

Risicogroepen
Periodiek onderzoek naar eierstokkanker komt in aanmerking voor vrouwen met een genetisch bepaalde verhoogde kans op eierstokkanker, indien het lifetime risico 10% of hoger is. In de praktijk gaat het meestal om de volgende groepen:

1. BRCA1/2 mutatiedraagsters
2. Vrouwen met 50% of 25% kans op BRCA1/2 mutatiedragerschap (mutatie in de familie, maar bij de vrouw geen DNA-diagnostiek verricht)
3. In de familie borstkanker < 50 jaar en ovariumcarcinoom bij een eerste- of tweedegraads verwant
4. Ovariumcarcinoom bij twee eerstegraads verwanten of een eerste- en een tweedegraads verwant.

Schema van onderzoek
Vanaf 35 jaar jaarlijks gynaecologisch onderzoek inclusief transvaginale echoscopie en bepaling van het CA125 gehalte in het serum.

            Effectiviteit van periodiek onderzoek
De door screening gevonden adnextumoren bij vrouwen met een erfelijk bepaalde hoge kans op ovariumcarcinoom hebben in ongeveer 75% van de gevallen een laat stadium van tumorgroei. Het nut van periodiek onderzoek op eierstokkanker ter voorkoming van ziekte door en sterfte aan deze aandoening is niet bewezen. De vraag naar het nut van screening is in Nederland thans onderwerp van evaluatie.

Er zijn vele aanwijzingen, dat erfelijke (sereuze) eierstokkanker een ander biologisch gedrag heeft dan andere ovariumtumoren en bij klinische presentatie meestal al een ver stadium van tumorgroei toont. Hierdoor zou het doel van screening - vroege opsporing en behandeling - voor deze subgroep moeilijk of niet kunnen worden bereikt (Hogg & Friedlander, 2004).

Preventieve operatie borstkanker

Profylactische mastectomie 

            Indicaties
Een vastgestelde sterk verhoogde kans op borstkanker, als regel bij aangetoonde pathogene BRCA1/2 mutatie.

            Voortraject
Voordat besloten wordt tot profylactische mastectomie dient genetisch onderzoek te zijn verricht waarbij een sterk verhoogde kans op borstkanker is vastgesteld. Voorts dient de vrouw voorgelicht te zijn over de  procedure en over alternatieven (inclusief psychosociale evaluatie en begeleiding) en dient een bedenktijd in acht te zijn genomen (Sauven et al., 2004). Bij de voorlichting over preventieve mastectomie worden ook de mogelijkheden van reconstructie betrokken.

            Technieken
Er zijn verschillende technieken van operatie en reconstructie. In principe wordt zo veel mogelijk borstklierweefsel verwijderd (Contant et al., 2002). Recent zijn de voor- en nadelen van subcutane mastecomie (versus totale mastectomie) voor BRCA1-/ BRCA2-mutatiedraagsters geanalyseerd (Metcalfe & Narod, 2005). Gedetailleerd histologisch onderzoek van het operatiepreparaat op occult carcinoom is nodig.

Contralaterale mastectomie na eerdere borstkanker vermindert de kans op opnieuw borstkanker zeer sterk. Het is niet zeker of voor vrouwen met een eerder mammacarcinoom door contralaterale mastectomie de kans op sterfte aan borstkanker wordt gereduceerd (Metcalfe et al., 2004).

            Restkans op kanker
Profylactische mastectomie geeft ongeveer 90% reductie van de kans op borstkanker (van 70% naar 7% tot de leeftijd van 70 jaar) (Rebbeck et al., 2004).

            Psychosociale belasting
Een deel van de vrouwen die profylactische mastectomie (al dan niet met adnectomie) ondergaat heeft psychosociale problemen op het gebied van lichaamsbeleving en seksualiteit. Factoren die de kans op problemen in de toekomst mede bepalen dienen voorafgaand aan de ingreep te worden geëvalueerd door een gespecialiseerde psychosociaal hulpverlener. Langdurige begeleiding komt in aanmerking (van Oostrom et al., 2003, Sauven et al., 2004).   

Preventieve operatie eierstokkanker

Profylactische adnectomie

            Indicaties
Een vastgestelde sterk verhoogde kans op adnextumoren, als regel bij een aangetoonde pathogene BRCA1/2 mutatie. Gezien de geringe effectiviteit van periodiek screenend onderzoek op adnextumoren wordt preventieve operatie in genoemde gevallen aanbevolen; de operatie wordt veelal vanaf 40 jaar verricht.

            Voortraject
Voordat besloten wordt tot profylactische adnectomie dient genetisch onderzoek te zijn verricht waarbij een sterk verhoogde kans op eierstokkanker is vastgesteld. Voorts dient de vrouw voorgelicht te zijn over de  procedure en over alternatieven (inclusief psychosociale evaluatie en begeleiding) en dient een bedenktijd in acht te zijn genomen (Sauven et al., 2004).

            Technieken
Bij verwijdering van de ovaria dienen ook steeds de eileiders te worden verwijderd. Gedetailleerd histologisch onderzoek van het operatiepreparaat op occult carcinoom is nodig, gezien de reële mogelijkheid van een occulte tumor. De kans op occult carcinoom ontdekt na profylactische adnectomie bij vrouwen met een genetisch bepaalde hoge kans op adnextumoren ligt in de orde van 5% (Agoff et al., 2004, Olivier et al., 2004).

            Restkans op kanker
Na profylactische adnectomie hebben BRCA1/2 mutatiedraagsters nog een kans van enkele procenten op primair coeloomcarcinoom. Door adnectomie neemt niet alleen de kans op ovariumcarcinoom sterk af, ook de kans op borstkanker wordt gereduceerd (Rebbeck et al., 2002, Kauff et al., 2002).

            Psychosociale belasting
Een deel van de vrouwen die profylactische adnectomie ondergaat heeft psychosociale problemen op het gebied van lichaamsbeleving en seksualiteit. Factoren die de kans op problemen in de toekomst mede bepalen dienen voorafgaand aan de ingreep te worden geëvalueerd door een gespecialiseerde psychosociaal hulpverlener. Langdurige begeleiding komt in aanmerking (van Oostrom et al., 2003, Sauven et al., 2004).   

In onderstaande tabel wordt een en ander samengevat.
 

Tabellen

Appendix 1: Risico op borstkanker: Claus’ tabellen (Claus et al., 1994) 

* idem voor moeder en moeders moeder                                                                        

Appendix 2: Prevalentie van BRCA1/2 mutaties bij patiënten met eierstokkanker 

Referenties

Agoff, S.N., Garcia, R.L., Goff, B. et al. Follow-up of in situ and early-stage Fallopian tube carcinoma in patients undergoing prophylactic surgery for proven or suspected BRCA1- or BRCA2-mutations. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 1112-1114 

Amir, E., Evans, D.G., Shenton, A. et al. Evaluation of breast cancer risk assessment packages in the family history evaluation and screening programme. J. Med. Genet. 2003; 40: 807-814 

Antoniu, A.C., Pharoah, P.D.P., McMullan, G. et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br. J. Cancer 2002; 86: 76-83 

Antoniu, A.C., Pharoah, P.D.P., Smith, P. et al. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. Br. J. Cancer 2004; 91: 1580-1590 

Asperen, van, C.J., de Bock, G.H., van der Horst, F. et al. Screening op mammacarcinoom buiten het landelijke bevolkingsonderzoek, op grond van individuele risico-inschatting. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001; 145: 120-125  

Asperen, van, C.J., Jonker, M.A., Jacobi, C.E. et al. Risk estimation for healthy women from breast cancer families: new insights and new strategies. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004; 13: 87-93 

Basham, V.M., Lipscombe, J.M., Ward, J.M. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of male breast cancer. Breast Cancer Res. 2002; 4: R2 

Bjørge, T., Lie, A.K., Hovig, E. et al. BRCA1 mutations in ovarian cancer and borderline tumours in Norway: a nested case-control study. Br J. Cancer 2004; 1-6 

Boyd, J., Rhei, E., Federici, M.G. et al. Male breast cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Breast Cancer Res. Treat. 1999; 53: 87-91 

Claus, E.B., Risch, N., Thompson, W.D. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 1994; 73: 643-651  

Contant, C.M.E., Menke-Pluijmers, M.B.E., Seynaeve, C. et al. Clinical experience of prophylactic mastectomy followed by immediate breast reconstruction in women at hereditary risk of breast cancer (HB(O)C) or a proven BRCA1 and BRCA2 germ-line mutation. EJSO 2002; 28: 627-632 

Evans, D.G.R., Eccles, D.M., Rahman, N. et al. A new scoring system for the chances of identifying a BRCA1/2 mutation outperforms existing models including BRCAPRO. J. Med. Genet. 2004; 41: 474-480 

Frank, T.S., Deffenbaugh, A.M., Reid, J.E. et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 1480-1490 

Goldgar, D.E., Easton, D.F., Deffenbach, A.M., et al. Integrated evaluation of DNA sequence variants of unknown clinical significance: application to BRCA1 and BRCA2. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75: 535-544 

Hampel, H. et al. Referral for cancer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. J. Med. Genet. 2004; 41: 81-91 

Hirsh-Yechezkel, G., Chetrit, A., Lubin, F. Et al. Population attributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelial ovarian cancer cases in Israel. Gynecol. Oncol. 2003; 89: 494-498  

Hogg, R. & Friedlander, M. Biology of epithelial ovarian cancer : implications for screening women at high genetic risk. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1315-1327 

Janezic, S.A., Ziogas, A., Krumroy, L.M. et al. Germline BRCA1 alterations in a population-based series of ovarian cancer cases. Hum. Mol. Genet. 1999; 8: 889-897 

Kauff, N.D., Satagopan, J.M., Robson, M.E. et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 1609-1615 

King, M-C., Marks, J.H., Mandell, J.B. et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and bRCA2. Science 2003; 302: 643-646 

Kriege, M., Brekelmans, C.T.M., Boetes, C. et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 427-437   

Lakhani, S.R., Manek, S., Penault-Llorca, F. et al. Pathology of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 2473-2481 

Levy-Lahad, E. & Plon, E. A risky business-assessing breast cancer risk. Science 2003; 302: 574-575 

Liberman, L. Breast cancer screening with MRI – what are the data for patients at high risk? N. Engl. J. Med. 2004; 351: 497-500 

Liede, A., Karlan, B.Y., Narod, S.A. Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 735-742 

Malander, S., Ridderheim, M., Måsbäck, A. et al. One in 10 ovarian cancer patients carry germ line BRCA1 or BRCA2 mutations: results of a prospective study in Southern Sweden. Eur. J. Cancer 2004; 40: 422-428 

Marroni, F., Aretini, P., D´Andrea, E. et al. Evaluation of widely used models for predicting BRCA1 and BRCA2 mutations. J. Med. Genet. 2004; 41: 278-285  

Menkiszak, J., Gronwald, J., Górski, B. et al. Hereditary ovarian cancer in Poland. Int. J. Cancer 2003; 106: 942-945 

Metcalfe, K., Lynch, H.T., Ghadirian, P. et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 2328-2335 

Metcalfe, K.A., Narod, S.A. Time to reconsider subcutaneous mastectomy for breast-cancer prevention? Lancet Oncol. 2005; 6: 431-434 

Moss, S. Should women under 50 be screened for breast cancer? Br. J. Cancer 2004; 91: 413-417 

Murday, V., Pears, R., Ball, J et al. An audit of screening for familial breast cancer before 50 years in the South Thames Region – have we got it right? Fam. Cancer 2004; 3: 29-34 

Olivier, R.I., van Beurden, M., Lubsen, M.A.C. et al. Clinical outcome of prophylactic oophorectomy in BRCA1/ BRCA2 mutation carriers and events during follow-up. Br. J. Cancer 2004; 90: 1492-1497 

Oostrom, van, I., Meijers.-Heijboer, H., Lodder, L.N. et al. Long-term psychological impact of carrying a BRCA1/2 mutation and prophylactic surgery: a 5-year follow-up study. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 3867-3874  

Rebbeck, T.R., Friebel, T., Lynch, H.T. et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: The PROSE study group. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1055-1062 

Risch, H.A., McLaughlin, J.R., Cole, D.E.C. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a series of 649 women with ovarian cancer. Am. J. Hum Genet 2001; 68: 700-710 

Robson, M.E., Offit, K. Breast MRI for women with hereditary cancer risk. JAMA 2004; 292: 1368-1370 

Rubinstein, W.S. Hereditary breast cancer in Jews. Fam. Cancer 2004; 3: 249-257                       

Sarantaus, L., Vehteristo, P., Bloom, E. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations among 233 unselected Finnish ovarian carcinoma patients. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 424-430 

Sauven, P. et al. Guidelines for the management of women at increased familial risk of  breast cancer. Eur. J. Cancer 2004; 40: 653-665 

Smith, R.A., Saslow, D., Sawyer, K.A. et al. American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: update 2003. CA Cancer J. Clin. 2003; 53: 141-149 

Stratton, J.F., Pharao, P., Smith, S.K. et al. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998; 105: 493-499 

Stratton, J.F., Thompson, D., Bobrow, L. et al. The genetic epidemioloy of early-onset epithelial ovarian cancer: a population-based study. Am. J. Hum. Genet. 1999; 65: 1725-1732 

Sutcliffe, S., Pharoah, P.D.P., Easton, D. et al. Ovarian and breast cancer risks to women in families with two or more cases of ovarian cancer. Int. J. Cancer 2000; 87: 110-117 

Wárlám-Rodenhuis, C.C., Koot, V.C.M., van der Luijt, R.B. et al. A prospective study on predictive factors linked to the presence of BRCA1 and BRCA2 mutations in breast cancer patients. Eur. J. Cancer 2005; 41: 1409-1415 

Warner, E., Plewes, D.B., Hill, K.A. et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292: 1317-1325 

Werness, B.A., Ramus, S.J., DiCioccio, R.A. et al. Histopathology, FIGO stage, and BRCA mutation status of ovarian ccers from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Int. J. Gynecol. Pathol. 2003; 23: 29-34  

Wiersma, Tj., de Bock, G.H., Assendelft, W.J.J. Samenvatting van de standaard “Diagnostiek van mammacarcinoom” van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003; 147: 547-550 

Yazici, H., Glendon, G., Yazici, H. et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in Turkish familial and non-familial ovarian cancer pts: a high incidence of mutations in non-familial cases. Hum. Mutat. 2002; 20: 28-34 

Laatste update: aug. 2005