Inleiding

Lynch syndroom (in het verleden genoemd Hereditair Non-Polyposis Colorectaal Carcinoom, HNPCC) vormt ongeveer 1-5% van alle gevallen van darmkanker. Bij Lynch syndroom ontstaat darmkanker uit een enkele pre-existente adenomateuze poliep. Lynch syndroom is autosomaal dominant erfelijk en wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in DNA mismatch repair (MMR) genen, met name MLH1, MSH2 en MSH6, zelden PMS2 (Lynch & de la Chapelle, 2003, de la Chapelle, 2004, Worthley et al., 2005).
Bij Lynch syndroom kunnen naast darmkanker ook verschillende andere tumoren optreden.
Families, die aan de Amsterdam criteria I voor HNPCC voldoen (zie later), maar waarin geen aanwijzing voor een mismatch repair defect worden gevonden, worden nu geclassificeerd als familiair colorectaal carcinoom, door Lindor et al. (2005) als "familiair colorectaal carcinoom type X". In deze families is de kans op darmkanker lager dan in families met een aangetoond mismatch repair defect, darmkanker treedt op latere leeftijd op en is er geen verhoogde kans op andere tumoren dan darmkanker. Vermoedelijk gaat het in deze families om een heterogene groep aandoeningen (deels toevallige clustering, deels nog onbekende genetische predisposities).  

Het Lynch syndroom komt uitvoerig aan de orde in de nieuwe CBO richtlijn Erfelijke darmkanker. De concept tekst van deze richtlijn, opgesteld door een multidisciplinaire werkgroep, is medio mei 2007 voor commentaar toegestuurd aan de participerende beroepsgroepen en patiëntenverenigingen, en aan leden van de klankbordgroep. Klik hier voor deze concept tekst.  

Vormen van kanker, kenmerken

Lynch syndroom: vormen van kanker
De belangrijkste tumortypen die bij het Lynch syndroom kunnen optreden en de risico's op deze tumoren zijn samengevat in onderstaande Tabel. 

In een recente evaluatie door Quehenberger et al. (2005) is overigens gesteld, dat de eerdere risicogetallen voor MLH1-en MSH2-mutatiedragers te hoog zijn, omdat niet voor selectie van families is gecorrigeerd. De uitkomsten van deze analyse waren: risico op darmkanker tot 70 jaar: voor mannen 26.7% (95% CI 12.6-51%), voor vrouwen 22.4% (95% CI 10.6%-43.8%), risico op endometriumkanker tot 70 jaar: 31.5% (11.1-70.3%).             

Lynch syndroom: overige kenmerken
De gemiddelde leeftijd, waarop bij MLH1/ MSH2-mutatiedragers darmkanker optreedt is ongeveer 45 jaar, bij MSH6 circa 55 jaar (Vasen et al., 2001, Lynch et al., 2003, Hendriks et al., 2004, Plaschke et al., 2004). 
Bij Lynch syndroom is ongeveer 60% van de carcinomen in het proximale colon gelocaliseerd (proximaal van de flexura lienalis). Bij 25% van de patiënten treden multipele coloncarcinomen op.
Er is bij Lynch syndroom een snelle adenoom-carcinoom sequentie. De progressie van een klein adenoom naar een carcinoom kan plaatsvinden binnen 2 tot 3 jaar, tegenover 8 tot 10 jaar voor een sporadisch adenoom.
De darmcarcinomen zouden een relatief gunstige prognose hebben in vergelijking met sporadische darmkanker.

Criteria

Amsterdam criteria, Bethesda criteria
In onderstaande Tabel staan de in het verleden veel gehanteerde  Amsterdam criteria II voor HNPCC weergegeven (zie inleiding voor verschil HNPCC en Lynch syndroom). 

De oorspronkelijke Amsterdam criteria I houden in: alleen voorkomen van darmkanker bij tenminste drie naaste verwanten en een verdere omschrijving zoals onder Amsterdam criteria II.
De tumortypen genoemd bij de Amsterdam criteria II vormen slechts een deel uit het spectrum van tumoren, dat met Lynch syndroom is geassocieerd.
In de recent gereviseerde Bethesda criteria (Umar et al., 2004a) zijn de volgende tumoren geclassificeerd als "HNPCC-associated": kanker van de dikke darm, endometrium, maag, ovarium, pancreas, ureter of nierbekken, galwegen, hersenen, talgklieradenoom en kerato-acanthoom dunne-darmkanker. Talgkliercarcinoom is niet opgenomen in deze criteria maar is wel relevant.
Enkele studies suggereren, dat borstkanker in sommige families onderdeel van het Lynch syndroom fenotype is. Ook andere dan genoemde tumoren zouden bij uitzondering uiting van Lynch syndroom kunnen zijn. 

Laboratorium diagnostiek

Lynch syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in DNA mismatch repair (MMR) genen, voornamelijk MLH1, MSH2 en MSH6.
Darmcarcinomen veroorzaakt door mutaties in deze genen hebben bijzondere kenmerken. Meestal tonen de tumoren bij aanvullend onderzoek een MSI (microsatelliet-instabiliteit)-high patroon en abnormale immuun-histochemische expressie van het eiwitproduct van het betrokken gen. Door de patholoog kan aldus door MSI-onderzoek op de darmtumor een eerste aanwijzing voor Lynch syndroom worden verkregen (Kievit et al., 2005).
De diagnostische mogelijkheden naar Lynch syndroom zijn:
1)        Tumoronderzoek op microsatellietinstabiliteit
2)        Immuunhistochemische kleuring van tumoren
3)        Overig tumoronderzoek
4)        Bloedonderzoek op kiembaanmutaties in MMR-genen

Microsatellietinstabiliteit: MSI
De eiwitproducten van de MMR-genen werken samen bij het identificeren en excideren van DNA-mismatches. Bij een mutatie in één van deze genen wordt in > 90% van de maligne darmtumoren microsatelliet-instabiliteit ofwel MSI gevonden: instabiliteit in repeterende DNA-sequenties.
Wanneer tumorweefsel met normaal weefsel wordt vergeleken tonen de tumoren op verschillende loci een afwijkende lengte van microsatellieten.
Darmkanker bij Lynch syndroom op basis van een MSH2- of een MLH1-mutatie toont in > 90% van de gevallen een hoge graad van microsatelliet-instabiliteit in tumorweefsel (MSI-H, high).
Sporadische maligne darmtumoren tonen in 10-15% van de gevallen een MSI-H patroon. De oorzaak van MSI-H is dan niet gelegen in een kiembaanmutatie, maar in veranderingen op tumorniveau, veelal hypermethylering van de MLH1-promotor.
Tumoren bij kiembaanmutaties in het MSH6-gen kunnen met MSS/ MSI-L (stable, respectievelijk low) maar ook met MSI-H gepaard gaan.
MSI-diagnostiek is in de toekomst waarschijnlijk ook uit oogpunt van behandeling van belang. Er is een relatie tussen de MSI status van de tumor en de prognose. Vermoedelijk is de MSI status ook gerelateerd aan de gevoeligheid van de tumor voor chemotherapie (Popate et al., 2005).

Immuunhistochemisch onderzoek
Veelal wordt naast MSI-diagnostiek immuun-histochemisch onderzoek (IHC) verricht naar de expressie van MLH1-, MSH2- of MSH6-eiwit in de tumor. De combinatie van MSI en IHC geeft waarschijnlijk het beste antwoord op de vraag of een bepaald MMR-gendefect bij het ontstaan van de tumor is betrokken. Recent is op het belang van PMS2-immuunhistochemische diagnostiek gewezen (de Jong et al., 2004).
Indicaties voor MSI-diagnostiek: de Bethesda criteria 
Recent zijn gereviseerde criteria voor MSI-diagnostiek naar Lynch syndroom gepubliceerd (Umar et al., 2004a): onderstaande Tabel. 

* kanker van dikke darm, endometrium, maag, ovarium, pancreas, ureter of nierbekken, galwegen, hersenen; talgklieradenoom en kerato-acanthoom [en talgkliercarcinoom (niet opgenomen in de gepubliceerde criteria maar wel relevant)], dunne-darmkanker
# tumor-infiltrerende lymfocyten, "Crohn´s-like" lymfocytaire reactie, mucineuze/ zegelring-differentiatie, medullair groeipatroon
§ in Umar et al., Nature Rev. Cancer 2004b; 4: 153-158 worden de gereviseerde Bethesda criteria beschreven, maar anders dan in de oorspronkelijke publicatie: onder meer wordt adenoom < 40 jaar toegevoegd en wordt blaaskanker als "HNPCC-tumor" genoemd; de waarde van MSI-diagnostiek bij adenomen op jonge leeftijd is overigens gering (Velayos et al., 2005, Stoffel et al., 2005)   
               

Evaluatie van de Bethesda criteria
Lipton et al. (2004) zien de Bethesda criteria als te weinig specifiek en pleiten voor een benadering, zoals eerder aangegeven door Wijnen et al. (1998). Hierbij wordt een aantal gegevens uit de stamboom, zoals het aantal aangedane familieleden,  de gemiddelde leeftijd van diagnose en het voorkomen van endometriumkanker gewogen om te komen tot een score, die de waarschijnlijkheid van Lynch syndroom aangeeft.   Een omvangrijke studie over de waarde van de nieuwe Bethesda criteria werd gepubliceerd door Piñol et al (JAMA, 2005). De onderzoekers vonden de Bethesda criteria samen met ofwel MSI-diagnostiek of immuunhistochemisch onderzoek van tumoren van nut voor het identificeren van MLH1- en MSH2-mutaties. 

MSI en/ of IHC?
Ter discussie staat overigens of MSI-diagnostiek dan wel immuunhistochemie dan wel de combinatie van beide de beste screeningstest op HNPCC is. In de literatuur worden verschillende procedures geadviseerd, soms afhankelijk van de klinische indicatie (sterk verdacht of minder verdacht voor Lynch syndroom). Halvarsson et al. (2004)  bevelen de combinatie van beide testen aan. Bij de uitvoering van de diagnostiek op tumorweefsel moet rekening worden gehouden met technische moeilijkheden, die kunnen leiden tot fout-negatieve of fout-positieve bevindingen (Müller et al., 2004).
               

Overig tumoronderzoek
Naast MSI-diagnostiek en immuunhistochemische kleuring op MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 kan aanvullend informatie worden verkregen door onderzoek naar hypermethylering en door BRAF- en KRAS-mutatie-diagnostiek. Zo pleit de aanwezigheid van een BRAF^V600E -mutatie in een MSI-high tumor tegen de aanwezigheid van een MLH1- of MSH2- kiembaanmutatie (Domingo et al., 2004).

Bloedonderzoek op MMR-genmutaties
Met de huidige technieken van DNA-diagnostiek wordt in 50-60% van de families, die voldoen aan de Amsterdam criteria I een oorzakelijke kiembaanmutatie in MLH1 of MSH2 gevonden. De kans op het vinden van een mutatie is hoger als eerst wordt geselecteerd op MSI-positieve tumoren.
Mutatie-detectie wordt meestal verricht middels screenende technieken  gevolgd door DNA sequencing indien een afwijkend patroon wordt gevonden. Daarnaast wordt onderzoek verricht naar genomische deleties, veelal middels MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) (Gille et al., 2002).
Bij Lynch syndroom wordt presymptomatische DNA-diagnostiek verricht vanaf 18 jaar: preventieve maatregelen zijn namelijk niet eerder nodig dan vanaf 20-25 jaar.
Sommige missense mutaties in MLH1 en MSH2 zijn gepubliceerd als pathogene mutaties, terwijl in feite het functionele effect van deze mutaties niet vaststaat. Het is met de huidige diagnostische technieken meestal niet mogelijk om zekerheid te krijgen over het functionele effect van een dergelijke missense mutatie. 

Behandeling

Op basis van een beslissingsmodel met levensverwachting als parameter is gepleit voor subtotale colectomie met ileorectale anastomose als behandelingswijze van darmkanker bij Lynch syndroom, voor gevallen waarin darmkanker bij periodiek onderzoek wordt gevonden, bij patiënten < 60 jaar (de Vos tot Nederveen Cappel et al., 2003). Subtotale colectomie dient overwogen te worden in plaats van een beperkte darmresectie, gezien de hoge kans op een tweede primaire tumor.  
Olschwang et al. (2005) wijzen op het belang de kwaliteit van leven mee te wegen bij de bepaling van de behandelingsstrategie en pleiten voor een beperkte darmresectie ter behandeling van darmkanker.   
De lezer wordt ter verdere oriëntatie verwezen naar de nieuwe CBO richtlijn Erfelijke darmkanker, die zich thans in een concept stadium (klik hier) bevindt.

Preventie

In families met Lynch syndroom neemt de kans op het ontstaan van darmkanker en sterfte door darmkanker significant af door periodieke colonoscopie en polypectomie. Er wordt thans voor deze screening een maximum interval van 1 tot 2 jaar aangehouden. Een langer interval is onveilig gebleken: bij Lynch syndroom kan zich een adenoom in korte tijd tot carcinoom ontwikkelen.
Alleen in uitzonderlijke omstandigheden is er reden voor profylactische colectomie. Zie onderstaande Tabel.

 § gebaseerd op Vasen et al., 2001, Hendriks et al., 2004
# maximum interval tussen twee colonoscopieën 2 jaar 

Preventie: endometriumkanker
Periodiek gynaecologisch onderzoek op endometriumcarcinoom wordt aanbevolen volgens het schema:
1)        Startleeftijd: 35 jaar
2)        Frequentie: eens per jaar
3)        Methode: gynaecologisch onderzoek inclusief transvaginale echoscopie, bij afwijkingen microcurretage.
In de literatuur wordt de optie van preventieve hysterectomie (en adnectomie) ter overweging gegeven voor vrouwelijke HNPCC patiënten die behandeld worden wegens darmkanker.

Vrouwelijke MSH6-mutatiedraagster hebben een zeer hoge kans op endometriumcarcinoom. In de recent verschenen landelijke STOET/ VKGN richtlijnen Erfelijke Tumoren 2005 wordt geadviseerd met MSH6-mutatiedraagsters de mogelijkheid van profylactische hysterectomie vanaf 50 jaar te bespreken naast de optie van periodiek screenend onderzoek. Relevant voor de afwegingen rond preventieve chirurgie zijn: a) het risico op endometriumkanker b) de mogelijkheid van vroege detectie op basis van klachten (abnormaal vaginaal bloedverlies), en c) de mogelijkheid van vroege detectie op basis van periodiek screenend onderzoek. De mogelijkheid van vroege detectie door jaarlijkse transvaginale echoscopie is beperkt (Dove-Edwin et al., 2002); om die reden is intensiever onderzoek middels hysteroscopie en endometriumbiopsie gepropageerd (Wood et al., 2003). Aangezien er bij Lynch syndroom een verhoogde kans is op ovariumcarcinoom zal ook de optie van adnectomie gelijktijdig met hysterectomie overwogen dienen te worden.

Preventie: andere tumoren
Indien er in een familie twee of meer niet-colorectale/ endometriumtumoren uit het Lynch syndroom spectrum voorkomen of een van deze tumoren bij één familielid op jonge leeftijd wordt screening op dit type tumor geadviseerd, mits er hiertoe een geëigende methode van screening is: bij urinewegtumoren, maagcarcinomen respectievelijk vanaf 30-35 jaar jaarlijks urine-onderzoek en vanaf 30-35 jaar 1-2-jaarlijks gastroscopisch onderzoek. Het nut van screening op niet-colorectale Lynch syndroom tumoren staat vooralsnog niet vast. Bij ovariumcarcinoom in de familie kan bilaterale salpingo-oöphorectomie worden overwogen.  

De lezer wordt ter verdere oriëntatie verwezen naar de nieuwe CBO richtlijn Erfelijke darmkanker, die zich thans in een concept stadium (klik hier) bevindt.

Referenties

Chapelle, de la, A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nature Rev. Cancer 2004; 469-780

Domingo, E., Laiho, P., Ollikainen, M. et al. BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. J. Med. Genet. 2004; 41: 664-668

Dove-Edwin, I., Boks, D., Goff, S. et al. The outcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women AT risk of hereditaRy nonpolyposis colorectal cancer and familial colorectal carcinoma. Cancer 2002; 94: 1708-1712

Halvarsson, B., Lindblom, A., Rambech, E. et al. Microsatellite instability analysis and/ or immunostaining for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer? Virchows Arch. 2004; 444: 135-141

Hendriks, Y.M.C., Wagner, A., Morreau, H. et al. Cancer risk in hereditary nonpolyposis colorectal cancer due to MSH6 mutations: impact on counseling and surveillance. Gastroenetrology 2004; 127: 17-25 

Jong, de, A. van Puijenbroek, M., Hendriks, Y. et al. Microsatellite instability, immunohistochemistry, and additional PMS2 staining in suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 972-980

Kievit, W., de Bruin, J.H.F.M., Adang, E.M.M. et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut 2005; 54: 97-102

Lindor, N.M., Rabe, K., Petersen, G.M. et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency. Familial colorectal cancer type X. JAMA 2005; 293: 1979-1985

Lipton, L.R., Johnson, V., Cummings, C. et al. Refining the Amsterdam criteria and Bethesda guidelines: testing algorithms for the prediction of mismatch repair mutation status in the familial cancer clinic. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 4934-4943

Lynch, H.T., de la Chapelle, A. Hereditary colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 919-932

Müller, A., Giuffre, G., Bocker Edmonston, T. et al. Challenges and pitfalls in HNPCC screening by microsatellite analysis and immunohistochemistry. J. Mol. Diagn. 2004; 6: 308-315

Olschwang, S., Laurent-Puig, P., Eisinger, F. et al. An alternative to prophylactic colectomy for colon cancer prevention in HNPCC syndrome. Gut 2005; 54: 169-173

Piñol, V., Castells, A., Andreu, M. et al. Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 2005; 293: 1986-1994

Popat, S., Hubner, R., Houlston, R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 609-618

Plaschke, J., Engel, C, Krüger, S. et al. Lower incidence of colorectal cancer and later age of disease onset in 27 families with pathogenic MSH6 germline mutations compared with families with MLH1 or MSH2 mutations: the German Herediatry

Nopolyposis Colorectal Cancer Consortium. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1-9

Quehenberger, F., Vasen, H.F.A., van Houwelingen, H.C. Risk of colorectal and endometrial cancer for carriers of mutations of the hMLH1 and hMSH2 gene: correction for ascertainment. J. med. Genet. 2005; 42: 491-496

Stoffel, E.M., Syngal, S. Adenomas in young patients: what is the optimal evaluation? Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1150-1153

Umar, A., Boland, R., Terdiman, J.P. et al. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J. Natl. Cancer Inst. 2004a; 96: 261-268 

Umar, A., Risinger, J.I., Hawk, E.T. et al. Testing guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer. Natrure Rev. Cancer 2004b; 4: 153-158

Velayos, F.S., Allen, B.A., Conrad, P.G. et al. Low rate of microsatellite instability in young patients with adenomas: reassessing the Bethesda Guidelines. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1143-1149 

Vos tot Nederveen Cappel, de W., Buskens, E., van Duijvendijk, P. et al. Decision analysis in the surgical treatment of colorectal cancer due to a mismatch repair gene defect. Gut 2003; 52: 1752-1755

Wood, N.J., Duffy, S.R., Sheridan, E. et al. Correspondence: The outcome of endometrial carcinoma surveillance by ultrasound scan in women ar risk of hereditay nonpolyposis colorectal cancer and familial colorectal carcinoma. Cancer 2003; 98: 1772-1773

Worthley, D.L., Walsh, M.D., Barker, M., et al. Familial mutations in PMS2 can cause autosomal dominant hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 2005; 128: 1431-1436

Wijnen, J.T., Vasen, H.F., Meera Khan, P. et al. Clinical findings with implications for genetic testing in families with clustering of colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 511-518

Laatste update: juni 2007