Achtergrond:
Ongevoeligheid van weefsels in het lichaam voor het bloedsuiker verlagend effect van insuline wordt insulineresistentie genoemd. Insuline resistentie en PCOS komen vaak tegelijkertijd voor. Het is bekend vanuit de literatuur dat (PCOS) vrouwen met insuline resistentie een verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten. De functie van de kleine bloedvaten heeft mogelijk verband met de insuline resistentie. Ook de gestoorde functie van grote bloedvaten (b.v halsslagader) zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van hart en vaatziekten. De functie van de kleine bloedvaten in bij vrouwen met PCOS is echter nog nooit onderzocht.
Doel van het onderzoek:
Onderzocht wordt de rol van de kleine en de grote bloedvaten op het ontstaan van insuline resistentie bij gezette en slanke PCOS vrouwen ten opzichte van gezonde gezette en slanke vrouwen.
Opzet onderzoek
1. Voor onderstaand onderzoek zoeken we nog gezonde vrouwen met overgewicht
Op twee verschillende dagen wordt onderzoek verricht. Wij verzoeken u om alle dagen nuchter te komen. Na afloop van de onderzoeksdag kunt u gewoon naar huis.
Dag 1.:
Het begint met het beantwoorden van een aantal algemene vragen, een kort lichamelijk onderzoek. Op grond van de uitslagen van dit vooronderzoek wordt u eventueel gevraagd mee te werken aan het vervolgonderzoek: Functie van de grote bloedvaten zal worden gemeten met behulp van echografie. Tevens zal een meting voor het bepalen van de stijfheid van de grote vaten plaats vinden.
Dag 2
Bij binnenkomst zal er een infuus aangebracht worden in beide armen Deze zijn nodig voor toedienen van glucose (suiker) en het bepalen van de gevoeligheid voor insuline (indien u niet gevoelig bent dan heeft u insuline resistentie). Daarna starten de metingen:Beoordeling van de kleine bloedvaten vindt plaats met een microscoop.Vervolgens wordt het vaatverwijdend vermogen van de huidvaten getest door het toedienen van 2 vaatverwijdende stoffen. Deze stoffen worden door middel van een kortdurend (20 seconde) elektrisch stroompje door de intacte huid getransporteerd. Vervolgens start de test van de insuline gevoeligheid. Gedurende de insulinegevoeligheids-meting zullen het vaatverwijdend vermogen van de kleine bloedvaten voor een tweede keer gemeten worden. Tenslotte wordt meerdere malen bloed uit het reeds aanwezige infuus afgenomen voor aanvullend onderzoek.
Dag 1 neemt 3 uur en dag 2 neemt 8 uur in beslag.
2. Voor onderstaand onderzoek zoeken we vrouwen met overgewicht en met PCOS
Dezelfde metingen worden verricht als hierboven beschreven staat. Echter, de metingen vinden plaats voor en na een behandeling met metformine (= glucophage) of een neppil (placebo) gedurende 4 maanden. Er wordt geloot welke behandeling u krijgt. U en de onderzoeker weten niet welk medicijn er gegeven wordt. U dient 2 keer een ochtend van ongeveer 2,5 uur (= dag1) en twee keer een dag van ongeveer 8 uur (= dag 2) en 1 keer 15 minuten (controle medicijnen inname), over 4 maanden verspreid beschikbaar te zijn voor het ondergaan van bovengenoemde metingen.
VOOR MEER INFORMAITE KUNT U CONTACT OPNEMEN MET:
I Ketel, artsonderzoeker voortplantingsgeneeskunde, telefoon: 020 4440041 e-mail: ijg.ketel@vumc.nl
Embryo-implantatie is de meest bepalende factor voor zwangerschap. Een fertiel koppel heeft een gemiddelde kans op zwangerschap van ongeveer 15% per cyclus. Stoornissen in eisprong (ovulatie), transport in de eileider (tuba) van het embryo naar de baarmoeder (uterus), sperma-afwijkingen en een cervicale factor (bijvoorbeeld ondoordringbaar baarmoederhalsslijm) zijn hier van invloed op.
Als een embryo in de baarmoeder aankomt is de kans op een zwangerschap gemiddeld 30%. Het grootste gedeelte van de bevruchte eicellen zal uiteindelijk niet implanteren en kan zodoende niet tot zwangerschap leiden.
In de meeste gevallen komt dit door het embryo zelf. Veel embryo’s zijn genetisch afwijkend waardoor zij slechter (kortdurend) implanteren of helemaal niet. Hierdoor vindt er al in een vroeg stadium natuurlijke selectie plaats.
Embryo-implantatie begint als het embryo in de baarmoeder aankomt, hetzij na transport door de eileider (tuba) bij spontane conceptie, hetzij na terugplaatsing (embryo transfer) bij IVF of ICSI. Als het embryo intact is en zich in (de buurt van) het endometrium bevindt dan vindt er een voortdurende uitwisseling van stoffen plaats tussen het embryo en het endometrium. Hierbij spelen chemische signaalstoffen (zoals cytokines) en ionen een belangrijke rol. Veel van deze cytokines zijn reeds beschreven maar de interacties tussen de verschillende stoffen en welke stoffen nog meer een rol spelen is nog onbekend. Deze interactie leidt uiteindelijk tot het stilliggen (appositie) van het embryo op de implantatieplaats. Als het eenmaal stilligt wordt het vervolgens stevig verankerd met behulp van hechtingsmoleculen zoals integrinen (een soort suikerankers op de membraan van de cel). Invasie van het embryo in het endometrium completeert het implantatieproces.
Het onderzoek richt zich momenteel op het vinden van factoren die zijn betrokken bij implantatie. Kunnen we wat meten in het bloed en zo ja wat? Wat zegt zo’n eventuele factor over de receptiviteit (ontvankelijkheid) van de uterus voor een embryo. Kan met behulp van bloedbepalingen een stoornis in de uteriene receptiviteit worden opgespoord? Is het terugplaatsmoment dat nu veelal gebruikt wordt bij IVF het beste moment gezien de receptiviteit van de uterus? Deze studie is samengevat in de studie: ‘Factors influencing implantation’
Naast het vinden van factoren in het bloed die iets over de uterus receptiviteit kunnen zeggen werd er in het verleden ook gekeken naar de bloeddoorstroming van de uterus gedurende de menstruele cyclus. Deze bloeddoorstroming blijkt ook iets te zeggen over de receptiviteit van de uterus.
Een ander onderdeel van de implantatiestudies betreft een interventiestudie. Uit onderzoek elders blijkt namelijk dat het dagelijks gebruik van 100 mg Aspirine gedurende een IVF behandeling bij patiënten met afgesloten eileiders lijdt tot een toename van 5% in het aantal doorgaande zwangerschappen. Het werkingsmechanisme zou mogelijk toename van de uteriene doorbloeding kunnen zijn. In dat geval zouden ook andere IVF/ICSI-patiënten hiervan kunnen profiteren. Vandaar dat we hiernaar een placebo gecontroleerd onderzoek doen.
In de toekomst zal het implantatie-onderzoek verder worden uitgebreid naar factoren die als graadmeter voor implantatie gebruikt worden kunnen. Mogelijk leidt dit ook tot nieuwe therapeutische mogelijkheden.
In dit ‘Groningen protocol’ werd een milde stimulatie gebruikt. Er werd pas begonnen met het toedienen van hormonen wanneer er in een tot dan toe spontane cyclus één follikel was gerijpt die op het echobeeld 14 mm groot was. Er werd dan begonnen met het toedienen van FSH (follikel stimulerend hormoon) om het eiblaasje te laten groeien en cetrorelix, een hormoon dat de spontane ovulatie tegenhoudt. Zo werd er meestal één eicel verkregen waarbij de IVF procedure werd uitgevoerd. Er werd vergeleken of zes keer de uitvoering van de mild gestimuleerde cyclus hetzelfde zwangerschapspercentage gaf als drie keer een traditionele gestimuleerde cyclus. De uitslagen van dit onderzoek volgen nog.
Er is onderzoek gedaan of er verschil is in zwangerschapspercentages na IUI in een spontane cyclus of in een gestimuleerde cyclus. In een spontane cyclus werden er geen hormonen gespoten. Het tijdstip van ovulatie werd bepaald door een urine test waarin het LH (luteïniserend hormoon) gehalte gemeten werd. Een verhoogde LH concentratie in de urine wijst op de aankomende ovulatie. In een gestimuleerde cyclus werden er FSH (follikel stimulerend hormoon) injecties gegeven om de eiblaasjes te laten groeien en een LH injectie werd gegeven om de ovulatie in gang te zetten.
Uit dit onderzoek is naar voren gekomen dat het zwangerschapspercentage in een gestimuleerde cyclus iets hoger lag dan in de spontane cyclus. Maar een spontane cyclus is zeker zo goed als een gestimuleerde cyclus, mits er op het juiste tijdstip geïnsemineerd wordt. Het juiste tijdstip van inseminatie is rond de ovulatie. Om de ovulatie beter te controleren zijn we over gegaan op het geven van een hCG injectie in de spontane cyclus.
“Ovariele stimulatie met FSH bij paren met indicatie voor IUI behandeling en waarbij de vrouw een vroeg folliculair verhoogd FSH heeft”.
Bij vruchtbaarheidsonderzoek wordt vaak het follikel stimulerend hormoon (FSH) bepaald in uw bloed. Als dit hormoon verhoogd is aan het begin van de menstruele cyclus betekent dit soms dat de werking van de eierstokken verminderd is. Bij onbegrepen infertiliteit of infertiliteit op basis van een mannelijke factor is bekend dat een intra uteriene inseminatie (IUI)-behandeling de kans op het ontstaan van een zwangerschap kan vergroten. Indien na 3x IUI in een natuurlijke cyclus geen zwangerschap is ontstaan, wordt overgegaan op IUI in een gestimuleerde cyclus waarbij het hormoon FSH als een injectie wordt toegediend. Het doel van het hormoon FSH is het stimuleren van de groei van meerdere eiblaasjes omdat uit eerder onderzoek is gebleken dat de kans op een zwangerschap daarbij verhoogd wordt. Dit onderzoek is echter alleen gedaan bij vrouwen met een normale FSH waarde. Of stimulatie met het FSH hormoon ook zinvol is bij vrouwen die van zichzelf al een verhoogd FSH hebben is nooit onderzocht. Door vrouwen met een verhoogd FSH willekeurig in te delen in een groep die wel behandeld wordt met FSH en een groep die niet behandeld wordt met FSH willen we onderzoeken wat voor deze groep mensen de behandeling is met beste kans op zwangerschap.
“Onderzoek naar de behandeling van onverklaarde infertiliteit en infertiliteit op basis van een mannelijke factor met intra-uteriene inseminatie (IUI) in de gestimuleerde cyclus waarbij wel of geen GnRH antagonist wordt toegevoegd”.
In een gestimuleerde IUI-behandeling wordt de groei van de eiblaasjes (follikels) in de eierstokken bevorderd met het medicijn recombinant FSH (r-FSH). Door de groei van iets meer eiblaasjes (maximaal 2 à 3) komen er, als we de eisprong in gang zetten, meer eicellen vrij en na inseminatie vergroot dit de kans op bevruchting en zwangerschap. Nu kan gedurende zo’n behandeling met r-FSH soms een te vroege stijging optreden van het LH hormoon, terwijl de eiblaasjes nog niet rijp genoeg zijn. Dit hormoon LH zorgt in een spontane cyclus voor de eisprong bij een voldoende rijpheid en grootte van één eiblaasje. Een te vroege stijging van LH kan een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van de eicellen, de bevruchting van de eicellen en de slijmvliesopbouw in de baarmoeder. Tijdens een IVF behandeling wordt dit voorkomen door toevoeging van een extra hormoon (GnRH agonist of GnRH antagonist). Of de kans op zwangerschap groter wordt door dit hormoon ook toe te voegen tijdens een IUI behandeling willen we middels deze studie gaan onderzoeken.
“Is stimulatie met clomifeen citraat (CC) of met follikel stimulerend hormoon (FSH) de beste behandeling voor infertiliteit op basis van niet of te weinig frequent optredende eisprongen ten gevolge van het polycysteus ovarium syndroom?
CC is de eerste keus van behandeling bij patiënten die niet of te weinig ovuleren (een eisprong hebben) door het polycysteus ovarium syndroom (PCOS). FSH wordt toegepast als tweede keus behandeling als na 6 ovulatoire cycli met CC geen zwangerschap is opgetreden. Dit medicijn is duurder dan CC en het wordt toegediend als onderhuidse injectie in plaats van in tabletvorm. Vergelijkend onderzoek tussen CC en FSH bij patiënten die voor het eerst behandeld gaan worden voor het opwekken van een eisprong is nog niet eerder gedaan. Wij willen onderzoeken of bij gebruik van FSH als eerste behandeling voor PCO patiënten eerder een zwangerschap optreedt dan bij het gebruik van CC.