Betrokken en zorgvuldig - Kennis maakt ons beter

Oncogenomics Laboratorium

Het Oncogenomics laboratorium bestaat uit de gentherapiegroep en het RNA interferentie functioneel oncogenomics laboratorium (RIFOL).

Gentherapie onderzoek

De gentherapiegroep ontwikkelt nieuwe behandelingen voor kanker gebruik makend van adenovirussen. Deze relatief onschuldige virussen veroorzaken veelvoorkomende luchtweginfecties bij kinderen. De meeste volwassenen hebben daarom tijdens hun vroege jeugd al een effectieve afweer tegen het virus ontwikkeld. Blootstelling aan dit virus veroorzaakt mede daardoor over het algemeen slechts zeer milde ziekteverschijnselen. Door een moleculaire verandering in het adenovirus aan te brengen kan de levenscyclus van het virus in normale cellen, maar niet in kankercellen, worden onderbroken. Op deze manier kan de natuurlijke eigenschap van het virus om zich in menselijke cellen te vermeerderen en die cellen te doden worden benut om selectief kankercellen in het lichaam op te ruimen.

Aangezien het werkingsmechanisme van adenovirussen om kankercellen te doden heel anders is dan van reguliere behandelingen zoals bestraling of chemotherapie kan behandeling met deze virussen een waardevolle aanvulling zijn van het arsenaal aan anti-kankermiddelen.

Focus huidige onderzoek   elekronenmicroscopische opname van 
Adenovirus deeltjes

 Het huidige onderzoek van de gentherapiegroep richt zich voornamelijk op het krachtiger maken van het vermogen van het virus om kankercellen te doden. Hiervoor wordt het virus voorzien van kankercel-dodende genen of van zogenaamde RNA interferentie moleculen die de werking van genen waarmee kankercellen zich tegen het virus kunnen beschermen, kunnen onderdrukken. Daarnaast worden combinatie-behandelingen met bestraling en chemotherapie onderzocht. Het onderzoek bestrijkt het hele gebied van identificatie van nieuwe aanknopingspunten voor effectievere behandeling tot en met validatie van de werking in preklinische diermodellen.

RIFOL

De onderzoekers in het RIFOL bestuderen de moleculaire oorzaken van het veranderde gedrag van kankercellen. Speciale aandacht gaat daarbij uit naar de oorzaken van resistentie die tumoren vaak ontwikkelen tegen de behandeling die ze ondergaan. Kennis over die oorzaken is van groot belang om nieuwe, effectievere behandelmethoden te ontwikkelen. Dit onderzoek wordt uitgevoerd door gebruik te maken van het biologische proces dat RNA interferentie (RNAi) heet.

Met RNAi kan zeer specifiek de aanmaak van een genproduct naar keuze worden onderdrukt. Door stuk voor stuk de aanmaak van elk individueel genproduct in kankercellen te onderdrukken en te screenen voor het optreden van een bepaalde gedragsverandering van de cellen, kan de rol van die genproducten bij het onderzochte proces worden vastgesteld.

Het RIFOL beschikt over een bibliotheek van RNAi moleculen gericht tegen alle ongeveer 21.000 menselijke genproducten en over faciliteiten om de werking van al die moleculen gelijktijdig in individuele celkweken te onderzoeken. De faciliteiten werden in 2007 opgebouwd en de methoden voor het screenings-onderzoek werden het afgelopen jaar ontwikkeld en gevalideerd. Dit heeft eind 2008 geresulteerd in voltooiing van de eerste genoom-brede RNAi screens in het RIFOL. Dit betrof onderzoek naar genproducten in kankercellen die bepalen hoe efficient adenovirussen die cellen kunnen doden. De RNAi technologie biedt een rijkdom aan mogelijkheden voor het doen van functioneel oncogenomisch onderzoek.

Het RIFOL fungeert als centrale VUmc CCA/V-ICI faciliteit voor dit onderzoek. Het brengt onderzoekers van verschillende afdelingen bij elkaar, die samenwerken en technologie en ervaringen uitwisselen om de kwaliteit van de screenings experimenten te waarborgen en te verbeteren.

Het RIFOL participeert ook in het RNAi Global Initiative, een internationale alliantie van vooraanstaande onderzoekscentra die op dit nog jonge onderzoeksterrein actief zijn. De wetenschappelijke uitwisseling binnen het consortium stimuleert de ontwikkeling van het onderzoeksveld om nieuwe medische ontdekkingen te versnellen.

De OncoGenomics Laboratorium groep. Van links naar rechts, boven: Nikki Tol, Jasmina Hodzic, Ida van der Meulen, Christie Vermeulen, Victor van Beusechem , Lale Erdem, Wen Dong (ORCA).
Onderste rij: Tarun Gupta, Jantine Posthuma de Boer (dept. Orthopedic Surgery), Ellen Siebring (dept. Pulmonary Diseases), Janneke Meulenberg (ORCA)

Recent publications

2014

Dong WL, van Ginkel JWH, Au KY, Alemany R, Meulenberg JJM, van Beusechem VW. ORCA-010, a novel potency-enhanced oncolytic adenovirus, exerts strong antitumor activity in preclinical models. Hum Gene Ther 2014; 25: 897-904. doi: 10.1089/hum.2013.229.

Belcaid Z, Lamfers ML, van Beusechem VW, Hoeben RC. Changing faces in virology: the dutch shift from oncogenic to oncolytic viruses. Hum Gene Ther 2014; 25: 875-884. doi: 10.1089/hum.2014.092.

Kotov IN, Siebring-van Olst E, Knobel PA, van der Meulen-Muileman IH, Felley-Bosco E, van Beusechem VW, Smit EF, Stahel RA, Marti TM. Whole genome RNAi screens reveal a critical role of REV3 in coping with replication stress. Mol Oncol 2014;pii: S1574-7891(14)00163-X. doi: 10.1016/j.molonc.2014.07. 008. 

2 013

Posthuma-De Boer J, Piersma SR, Pham TV, van Egmond PW, Knol JC, Cleton-Jansen AM, van Geer MA, van Beusechem VW, Kaspers GJL, van Royen BJ, Jiménez CR, Helder MN. Surface proteomic analysis of osteosarcoma identifies EPHA2 as receptor for targeted drug delivery. Br J Cancer 2013; 109: 2142-2154.

van de Wiel MA, de Menezes RX, Siebring-van Olst E, van Beusechem VW. Analysis of small-sample clinical genomics studies using multi-parameter shrinkage: application to high-throughput RNA interference screening. BMC Med Genomics 2013; 6(Suppl 2): S1. doi: 10.1186/ 1755-8794-6-S2-S1.

Martens-de Kemp SR, Nagel R, Stigter-van Walsum M, van der Meulen IH, van Beusechem VW, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH. Functional genetic screens identify genes essential for tumor cell survival in head-and-neck and lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19: 1994-2003.

Siebring-van Olst E, Vermeulen C, de Menezes RX, Howell M, Smit EF, van Beusechem VW. Affordable luciferase reporter assay for cell-based high-throughput screening. J Biomol Screen 2013; 18: 453-461.

2012

Posthuma- de Boer J, van Egmond PW, Helder MN, de Menezes RX, Cleton-Jansen AM, Beliën JA, Verheul HM, van Royen BJ, Kaspers GJ, van Beusechem VW. Targeting JNK-interacting-protein-1 (JIP1) sensitises osteosarcoma to doxorubicin. Oncotarget 2012; 3: 1169-1181.

Meliopoulos VA, Andersen LE, Birrer KF, Simpson KJ, Lowenthal JW, Bean AG, Stambas J, Stewart CR, Tompkins SM, van Beusechem VW, Fraser I, Mhlanga M, Barichievy S, Smith Q, Leake D, Karpilow J, Buck A, Jona G, Tripp RA. Host gene targets for novel influenza therapies elucidated by high-throughput RNA interference screens. FASEB J 2012; 26: 1372-1386.


2011

Idema S, Caretti V, Lamfers ML, van Beusechem VW, Noske DP, Vandertop WP, Dirven CM. Anatomical differences determine distribution of adenovirus after convection-enhanced delivery to the rat brain. Plos One 2011; 6: e24396.

Hangalapura BN, Oosterhoff D, de Groot J, Boon L, Tuting T, van den Eertwegh AJ, Gerritsen WR, van Beusechem VW, Pereboev A, Curiel DT, Scheper RJ, de Gruijl TD. Potent anti-tumor immunity generated by a CD40-targeted adenoviral vaccine. Cancer Res 2011; 71:5827-5837.

Posthuma-DeBoer J ,  Wurdinger T , Graat  HCA,  van Beusechem VW, Helder MN , van Royen BJ, Kaspers GJL. WEE1 inhibition sensitizes osteosarcoma to radiotherapy. BMC Cancer 2011; 11:156. 

Hangalapura BN, Oosterhoff D, Gupta T, de Groot J, Wijnands PG, van Beusechem VW, den Haan J, Tüting T, van den Eertwegh AJ, Curiel DT, Scheper RJ, de Gruijl TD. Delivery route, MyD88 signaling and cross-priming events determine the anti-tumor efficacy of an adenovirus based melanoma vaccine. Vaccine 2011; 29:2313-2321.

2010

van Zeeburg HJ, Huizenga A, Brink A, van den Doel PB, Zhu ZB, McCormick F, Brakenhoff RH, van Beusechem VW. Comparison of oncolytic adenoviruses for selective eradication of oral cancer and pre-cancerous lesions. Gene Ther 2010; 17:1517-1524.

Idema S, Dirven CM, van Beusechem VW, Carette JE, Planqué R, Noske DP, Lamfers ML, Vandertop WP. Objective determination of the oncolytic potency of conditionally-replicating adenoviruses using mathematical modeling. J Gene Med 2010; 12:564-571.

van Zeeburg HJ, van Beusechem VW, Huizenga A, Haisma HJ, Korokhov N, Gibbs S, Leemans CR, Brakenhoff RH. Adenovirus retargeting to surface expressed antigens on oral mucosa. J Gene Med 2010; 12:365-376.

2009-2007

Verheije MH, Lamfers MLM, Würdinger T, Grinwis GCM, Gerritsen WR, Van Beusechem VW, Rottier PJM. Coronavirus genetically redirected to the EGF receptor exhibits effective antitumor activity against a malignant glioblastoma. J Virol 2009; 83: 7507-7516.

Graat HCA, Van Beusechem VW, Schagen FHE, Witlox MA, Kleinerman ES, Helder MN, Gerritsen WR, Kaspers GJL, Wuisman PIJM. Intravenous administration of the conditionally replicative adenovirus Ad5-.24RGD induces regression of osteosarcoma lung metastases. Mol Cancer 2008; 7: 9.

Schagen FHE, Graat HCA, Carette JE, Vellinga J, Van Geer MA, Hoeben RC, Dermody TS, Van Beusechem VW. Replacement of native adenovirus receptor-binding sites with a new attachment moiety diminishes hepatic tropism and enhances bioavailability in mice. Hum Gene Ther 2008; 19: 783-794.

Carette JE, Graat HCA, Schagen FHE, Mastenbroek, DCJ, Rots MG, Haisma HJ, Groothuis GMM, Schaap GR, Bras J, Kaspers GJL, Wuisman PIJM, Gerritsen WR, Van Beusechem VW. A conditionally replicating adenovirus with strict selectivity in killing cells expressing epidermal growth factor receptor. Virology 2007; 361: 56-67.

Graat HCA, Carette JE, Schagen FHE, Vassilev LT, Gerritsen WR, Kaspers GJL, Wuisman PIJM, Van Beusechem VW. Enhanced tumor cell kill by combined treatment with a small-molecule antagonist of MDM2 and adenoviruses encoding p53. Mol Cancer Ther 2007; 6: 1552-1561.

Idema S, Lamfers MLM, Van Beusechem VW, Heukelom S, Moeniralm S, Gerritsen WR, Vandertop PW, Dirven CMF. Ad.24 and the p53-expressing variant AdDelta24-p53 achieve potent anti-tumor activity in glioma when combined with radiotherapy. J Gene Med 2007; 9: 1046-1056.

Lamfers MLM, Idema S, Bosscher L, Heukelom S, Moeniralm S, Van der Meulen-Muileman IH, Overmeer RM, Van der Valk P, Van Beusechem VW, Gerritsen WR, Vandertop WP, Dirven CMF. Differential effects of combination treatment with the oncolytic adenovirus Ad.24RGD and radiotherapy in in vitro versus in vivo models for malignant glioma. Clin Cancer Res 2007; 13: 7451-7458.

printen