Publicatie in Nature Microbiology

Nieuw inzicht in de evolutie van de tuberculosebacterie

16 januari 2018

Hoewel tuberculose nog steeds tot de meest ingrijpende en dodelijke infectieziekten behoort hebben onderzoekers van VU en VUmc aangetoond dat deze bacterie zichzelf eigenlijk nog beperkt in zijn virulentie (=ziekmakend vermogen). De tuberculosebacterie heeft namelijk een groot aantal verschillende eiwitten op het oppervlak die de schade aan de gastheer beperken. Kennelijk is de bacterie gebaat bij een milde virulentie. Alarmerend is dat wereldwijd nu nieuwe tuberculosebacteriestammen verspreid worden die, door een enkele mutatie, al deze eiwitten niet meer produceren en daardoor hypervirulent geworden zijn. Deze verandering maakt de strijd tegen de tuberculosebacterie alleen nog maar urgenter. De bevindingen zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Microbiology en zijn het resultaat van een internationale samenwerking tussen onderzoeksgroepen uit vijf landen verdeeld over vier continenten, te weten Nederland, Zuid-Afrika, Frankrijk, Mexico en Saoedi-Arabië die werd geleid door professor Wilbert Bitter.

Hoewel tuberculose vaak wordt gezien als een probleem uit het verleden, is het met 1,7 miljoen sterfgevallen per jaar de meest dodelijke infectieziekte wereldwijd. Tuberculose wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Deze bacterie onderscheidt zich door een zeer ondoordringbaar en uniek buitenmembraan, dat bescherming biedt tegen aanvallen van het immuunsysteem en antibiotica. Naast het ondoordringbare celmembraan, beschikt M. tuberculosis ook over een breed arsenaal aan eiwitten die de bacterie uitscheidt om het immuunsysteem van de mens te manipuleren en te omzeilen. Deze eiwitten zijn, bij andere ziekteverwekkende bacteriën, uitstekende doelen voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins of antibiotica.

De groep van Wilbert Bitter doet daarom fundamenteel onderzoek naar deze eiwitten en hoe de bacterie in staat is deze eiwitten uit te scheiden. Speciale aandacht heeft het secretiesysteem ESX-5. Dit systeem is interessant omdat het wel voorkomt bij mycobacteriën die ziektes kunnen veroorzaken in mensen en dieren, waaronder, naast M. tuberculosis, ook de ziekteverwekkers van lepra en Buruli ulcer, terwijl het niet voorkomt in ongevaarlijke mycobacteriën uit de bodem. Hoofdauteur van het artikel en onderzoeker Louis Ates kwam tijdens zijn zoektocht naar nieuwe eiwitten die belangrijk waren voor ESX-5 een ander eiwit op het spoor, PPE38. Dit eiwit bleek essentieel te zijn voor de uitscheiding van een bepaalde groep ESX-5 eiwitten. Zulke fundamentele bevindingen zijn vaak niet altijd te vertalen naar klinisch relevante inzichten, maar in dit geval vonden de onderzoekers een interessante link door een samenwerking met de universiteit van Stellenbosch (ZA).

Bepaalde, meer agressieve, tuberculosestammen die zich sneller door de Zuid-Afrikaanse populatie verspreidden, bleken namelijk een vergelijkbare mutatie te hebben. Toen deze stammen in het lab getest werden op hun eiwitsecretie bleken zij inderdaad niet in staat te zijn om de grote groep van meer dan 50 eiwitten die afhankelijk zijn van PPE38 uit te scheiden. Dit leidde tot de hypothese dat deze stammen wellicht mede zo agressief zijn door dit specifieke eiwitsecretiedefect. In samenwerking met een onderzoeksgroep in Mexico City kon worden aangetoond dat de mutaties in ppe38 de tuberculosebacterie sneller deed uitgroeien in geïnfecteerde muizen en de bacteriën dus inderdaad agressiever maakten. Andersom werden de agressieve stammen juist weer milder in de infectie als het ppe38 defect hersteld werd.

Hoewel het op het eerste gezicht lijkt alsof dit geen goede strategie zou zijn voor de tuberculosebacterie, kenmerkt het ziekteverloop zich juist door in sommige gevallen decennia na infectie subklinisch te blijven. Mogelijk heeft het wereldwijd gebruik van antibiotica en de toegenomen mobiliteit ertoe geleid dat de tuberculosebacterie nu een andere strategie kiest, namelijk snellere ontwikkeling van de ziekte en dus snellere verspreiding. Dit is slecht nieuws voor de bestrijding van tuberculose, maar wel een scenario waar we rekening mee moeten houden.    

bron: Origineel

printen