Fundamenteel onderzoek naar de oorzaak van pulmonale arteriële hypertensie

Robert Szulcek is eind 2016 gepromoveerd  aan VUmc. Zijn onderzoek was gespitst op het bestuderen van de zogenaamde endotheelcellen in de longbloedvaten. Dit is de laag cellen aan de binnenkant van de bloedvaten, die in direct contact staat met het bloed dat door de vaten stroomt. Normaal groeien deze cellen in één enkele laag, Bij sommige vormen van Pulmonale Hypertensie groeien de cellen in meerdere lagen, waardoor de bloedvaten dus gedeeltelijk verstopt raken. In dit korte interview vertelt Robert meer over zijn huidige onderzoeksproject (zie de video rechts van deze tekst). Ook vindt u een artikel over hem in onze PH nieuwsbrief van juli 2011 (pg.12 en 133, u kunt alle nieuwsbrieven bekijken door op deze link te klikken).

Artikel

Lees ook het artikel Fout in eiwit ontdekt bij dodelijke hart-longziekte op de website van de hartstichting over de resultaten van het onderzoek.

MRI-onderzoek in patiënten met Pulmonale Arteriële Hypertensie

Dit onderzoek wordt uitgevoerd door artse en onderzoekster Mariëlle van de Veerdonk (email: m.vandeveerdonk@vumc.nl) in samenwerking met het hele pulmonale hypertensie-tensie team. Mocht u vragen hebben over de studie neemt u dan gerust contact op met  Mariëlle van de Veerdonk  of met Prof. Dr. A. Vonk Noordegraaf (email: a.vonk@vumc.nl).

Achtergrond

Bij patiënten met Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) zijn de bloedvaten van de longen vernauwd waardoor er een verhoogde weerstand en verhoogde bloeddruk in de longvaten ontstaat. De verhoogde druk bemoeilijkt de rechter hartkamer het bloed richting de longen te pompen. De rechter kamer, die normaal niet berekend is op deze hoge druk, kan zich moeilijk aanpassen en kan in conditie achteruit gaan hetgeen kan leiden tot hartfalen. Medicijnen tegen PAH richten zich op het verlagen van de weerstand in de longvaten. Men verwacht dat hiermee de hartfunctie zal stabiliseren danwel verbeteren. Echter, het is nog niet duidelijk of een verlaging van de vaatweerstand ook altijd tot een verbetering van de rechter hartfunctie leidt.

Doel onderzoek

Het onderzoeken van de relatie tussen longvaatweerstand, rechter hartfunctie en overleving in PAH-patiënten onder optimale behandeling.

Het onderzoek

110 patiënten ondergingen een hartkatheterisatie (om de druk en weerstand in de longvaten te bepalen) en een MRI (om de hartfunctie te bepalen) vóór de start van behandeling. Deze metingen werden in 76 patiënten ná een jaar behandeling herhaald. 
Het onderzoek toonde aan dat bij een grote meerderheid van de patiënten een verlaging van de longvaatweerstand werd bereikt. Bij 75% van deze patiënten resulteerde dit in een stabilisatie of verbetering van de conditie van het hart. De functie van de rechter hartkamer was de bepalende factor voor de overleving. Dus ondanks het feit dat de oorzaak van de aandoening in de longen ligt, bevestigt dit onderzoek dat de conditie van het hart heel erg belangrijk is.

Gevolgen voor de kliniek

Om de effecten van de behandeling vast te stellen, is het cruciaal om niet alleen te kijken naar de longen, maar ook naar de hartfunctie. Het MRI-onderzoek is een prachtige manier om de conditie van het hart in kaart te brengen. Regelmatig MRI-onderzoek is van belang om de behandeling zo optimaal mogelijk te laten verlopen en in geval van therapiefalen dit tijdig in kaart te kunnen gebracht. 
Tevens zoeken we naar behandelingen die direct de hartfunctie ondersteunen. Het beta-blokker onderzoek dat hier in het VU Medisch Centrum wordt uitgevoerd, is daar een goed voorbeeld van.

Rechterhartfalen in pulmonale arteriële hypertensie

Op 19 december 2011 promoveerde Gert Jan Mauritz. Hij deed onderzoek naar rechterhartfalen in pulmonale arteriële hypertensie.

Bij pulmonale arteriële hypertensie is er sprake van een vernauwing van de bloedvaten in de longen. Als gevolg hiervan stijgt de bloeddruk in de longslagader, waardoor de rechterhartkamer harder moet werken om het bloed door de vernauwde longvaten te pompen. Tijdens het beloop van de ziekte is er een overgangsfase van een aangepaste rechter hartkamer, die in staat is zijn functie te behouden bij de hoge drukoverbelasting, naar een falende rechterkamer.

Gert Jan Mauritz deed onderzoek naar de progressie van dit rechterhartfalen. Met behulp van MRI beelden toonde hij veranderingen aan in het samentrekken van de rechter hartkamer. Daarnaast ontdekte hij dat het hart inefficiënt wordt bij pulmonale hypertensie. Zo is er een tijdsverschil in het samentrekken van de linker- en rechter hartkamer: de rechter kamer gaat langer door met samentrekken dan de linker kamer. Hierdoor wordt de druk in de rechter kamer tijdelijk hoger dan de druk in de linker kamer. Dit leidt ertoe dat de wand tussen de twee hartkamers, het septum, naar links buigt. Het buigen van het septum naar links was al een bekend fenomeen. Mauritz toonde echter aan dat dit ook deels veroorzaakt wordt doordat de rechter hartkamer doorgaat met pompen, terwijl de kleppen tussen het hart en de longslagader al gesloten zijn.

Naast de inefficiëntie van de rechter hartkamer onderzocht Mauritz variabelen die mogelijk van waarde zijn bij het volgen van patiënten. Zo vond hij dat de eiwitten BNP en NT-proBNP en de lengte van de hartassen van geschikte maten zijn bij de evaluatie van het verloop van de ziekte, terwijl de diameter van de longslagader hiervoor juist niet geschikt bleek.

Samenvattend heeft het onderzoek van Mauritz geleid tot veel nieuwe inzichten. Deze inzichten zijn van essentieel belang om voor de individuele patiënt met pulmonale arteriële hypertensie te bepalen of de rechterkamer zich wel of niet kan aanpassen. De kennis biedt het vooruitzicht om de behandeling zo goed mogelijk af te stemmen op iedere patiënt.

Mauritz is momenteel bezig met het afronden van zijn co-schappen in het LUMC en zal naar verwachting in september 2012 zijn artsbevoegdheid behalen. 

IJzertekort bij patiënten met pulmonale hypertensie

Achtergrond

Bij patiënten met linker hartfalen en een ijzertekort is gebleken dat het aanvullen van de ijzervoorraad door middel van een ijzerinfuus, het uithoudingsvermogen verbetert. Patiënten met pulmonale hypertensie hebben in plaats van linker hartfalen vaak rechter hart problemen. Of ijzertekort bij deze mensen vaak voorkomt en wat de consequenties daarvan zijn, was tot voor kort echter onbekend.

Om deze vraag helpen te beantwoorden hebben wij in 2009 een onderzoek uitgevoerd waarbij in 70 patiënten met pulmonale hypertensie de ijzervoorraad werd gemeten. Bij 30 mensen (43%) werd een ijzertekort gevonden. Deze patiënten bleken ook een slechter uithoudingsvermogen te hebben ten opzichte van de patiënten die wel genoeg ijzer hadden. Om de ijzervoorraad aan te vullen kregen de patiënten ijzertabletten. Echter, bij de helft van de patiënten werd het ijzer niet goed opgenomen in het bloed waardoor zij geen effect van de behandeling hadden. Om dit probleem op te lossen kun je ook ijzer via een infuus geven. Daarvoor werd een nieuwe studie opgezet die werd uitgevoerd tussen 2011 en 2013.  

Vraagstelling

Kan het toedienen van ijzer via een infuus het uithoudingsvermogen verbeteren bij patiënten met pulmonale hypertensie en een ijzertekort?

Opzet van de studie

Patiënten kwamen twee dagen naar het Kenniscentrum Pulmonale Hypertensie in het VUmc waarbij een looptest, fietstesten, een MRI van het hart, en een klein biopt uit de bovenbeenspier wordt genomen. Met al deze testen kan goed het uithoudingsvermogen worden bepaald. Na al deze testen werd er een hoge dosis ijzer toegediend via een infuus die het ijzertekort kan aanvullen. Twaalf weken nadat het ijzerinfuus is gegeven werden alle testen herhaald om het effect van het infuus te bepalen.

Op dit moment

De studie is in 2013 afgerond. Er deden in totaal 15 patiënten aan mee. Twaalf weken na het ijzerinfuus zagen we dat de ijzervoorraad goed op peil was bij alle patiënten. In tegenstelling tot de ijzertabletten, werd het ijzer uit het infuus dus wel goed opgenomen in het bloed. Daarnaast zagen we dat het uithoudingsvermogen was verbeterd: patiënten konden fietsen op een submaximaal niveau langer volhouden (zij fietsten bijna 2 keer zo lang) en de spieren verzuurden op een later moment tijdens de inspanning. Dit ging gepaard met een verbeterde zuurstofhuishouding op celniveau in de beenspieren. Ten slotte was de kwaliteit van leven (gemeten met een vragenlijst) verbeterd na het ijzerinfuus. Deze studie heeft ertoe geleidt dat we nu goed letten op de ijzervoorraad en deze zo nodig aanvullen.

Bètablokkerstudie bij i-PAH patiënten

Dit onderzoek wordt uitgevoerd door cardiologe Karin de Boer (020-444 2244, email: k.deboer@vumc.nl) en longarts Jasmijn van Campen (020-444 2187, email: j.vancampen@vumc.nl).

In februari 2011 is de bètablokkerstudie van start gegaan. Deze studie onderzoekt de veiligheid en effectiviteit van de bètablokker Bisoprolol bij patiënten met idiopathische pulmonale hypertensie (i-PAH).  Bij deze aandoening is er een verhoogde bloeddruk in de longslagader. i-PAH wordt gekenmerkt door veranderingen van de bloedvaten in de longen met daarnaast achteruitgang van de functie van de rechter hart helft.

Bij patiënten met i-PAH is er sprake van overactiviteit van het sympathische zenuwstelsel. Dit zorgt onder andere voor een verhoogde hartslag. Deze overactiviteit van het sympathische zenuwstelsel is op korte termijn een goed aanpassingsmechanisme van het hart, maar lijkt op lange termijn nadelig effect te hebben op het hart. Bètablokkers remmen de gevoeligheid van het hart voor de sympathische zenuw overactiviteit.

Bij patiënten met falen van het linkerhart is er ook sprake van sympathische zenuw overactiviteit. Bij deze patiëntengroep zijn de gunstige effecten van bètablokkers al veel langer bekend en wordt deze medicatie dan ook op grote schaal voorgeschreven. 
Dit is de reden geweest om proefdieronderzoek naar de effecten van bètablokkers bij pulmonale hypertensie op te zetten. De resultaten van twee verschillende proefdierstudies (instituten in de VS en het VUmc) laten zien dat een behandeling met bètablokkers verbetering geeft van de hartfunctie en overlevingkans bij pulmonale hypertensie vergroot.

Deze veelbelovende uitkomsten vormen de basis voor de recent gestarte bètablokkerstudie. Hierbij krijgen i-PAH patiënten een half jaar een bètablokker en een half jaar een placebo, zonder dat de patiënt of arts weet wat de patiënt als eerste krijgt. In totaal duurt de studie dus een jaar. Aan het begin, na een half jaar en na een jaar bij het einde van de studie worden uitgebreid metingen verricht en de patiënt zal zeer intensief op de polikliniek gecontroleerd worden. In totaal streven we er naar dat er dertig patiënten mee doen aan de studie. Iedere twee weken kan er een patiënt starten, het duurt dus nog even voordat de laatste patiënt zijn studiejaar heeft volbracht. In 2013 verwachten we dus pas de eerste resultaten van deze studie. . 
Voor deze studie is er een subsidie toegekend van ZonMw.  

Het hele pulmonale hypertensie team is bij dit onderzoek betrokken en er is nauwe samenwerking met de afdeling cardiologie. Karin de Boer, cardiologe, en Jasmijn van Campen, longarts, zijn de uitvoerende onderzoeksters. Mocht u vragen hebben over deze studie neemt u dan gerust contact met hen op (zie boven). Later zullen wij een samenvatting van de resultaten publiceren op deze website.