Nieuwe behandeling acute leukemie bij kinderen met bestaande medicijnen
Promovenda Denise Niewerth ontdekte dat het bestaande geneesmiddel bortezomib, in gebruik bij volwassenen voor multipel myeloom (MM) en lymfoom, ook effectief is tegen kinderleukemiecellen. Niewerth promoveert 14 november bij VUmc.
De overleving van kinderen met leukemie is de laatste decennia substantieel verbeterd door het gebruik van intensieve chemotherapie. Bij de meest voorkomende soort - acute lymfatische leukemie - is dat getal gestegen van 20% in de jaren '60 tot meer dan 90% nu. Daarnaast wordt de behandeling per patiënt momenteel aangepast aan specifieke kenmerken die de prognose bepalen, zoals bepaalde genetische mutaties.
Terugval belangrijk probleem
Toch behoort een terugval na een eerdere succesvolle behandeling van leukemie tot een van de belangrijkste problemen binnen de kinderoncologie: bij 20 tot 30% van de kinderen keert na behandeling de ziekte terug. Voor de subtypen met een slechte prognose resulteert dit in slechts 10 tot 40% kans op genezing. Voor deze patiënten met een lage overlevingskans is er daarom sterk de noodzaak tot medicijnen met nieuwe werkingsmechanismen.
Effectiviteit reeds bewezen
Een nieuw middel dat daarbij zijn effectiviteit reeds bewezen heeft is bortezomib,de eerste generatie proteasoomremmer. Die wordt gebruikt bij de behandeling van volwassenen met multipel myeloom (MM) en lymfoom. Het werkingsmechanisme van bortezomib is de remming van proteasomen, die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van de meeste eiwitten binnen de cel. Naast het zogeheten constitutief proteasoom dat voorkomt in alle cellen, bestaat ook het immuunproteasoom, dat voornamelijk tot expressie komt in cellen van het immuunsysteem en in leukemiecellen. Gebaseerd op veelbelovende resultaten in de kliniek is bortezomib geselecteerd voor onderzoek als nieuwe antileukemische therapie voor kinderen met ALL (acute lymfatische leukemie) en AML (acute myeloideleukemie). In haar proefschrift heeft Niewerth de focus gelegd op de werkzaamheid van bortezomib en nieuwe generatie proteasoomremmers in kinderleukemiecellen.
Veelbelovende behandelingsopties
"Wij hebben gevonden dat combinaties van bortezomib met conventionele chemotherapie en daarnaast de ontwikkeling van oraal toedienbare nieuwe generatie proteasoomremmers veelbelovende behandelingsopties zijn voor kinderen met acute leukemie", zegt Denise Niewerth. Deze nieuwe generatie geneesmiddelen wordt in de Verenigde Staten inmiddels getest op groepen patiënten.
Voorspellen of behandeling zal aanslaan
Omdat resistentie tegen bortezomib vaak optreedt gedurende de behandeling van MM-patiënten, heeft Niewerth ook de moleculaire basis van resistentie tegen proteasoomremmers in leukemiecellen onderzocht. Gebaseerd op deze studies zijn parameters bepaald die kunnen helpen bij de selectie van patiënten die baat hebben bij therapie met bortezomib en om strategieën te vinden om bortezomib-resistentie te voorkomen of te bestrijden. Niewerth: "Onze belangrijkste bevinding is dat de verhouding van de twee soorten proteasomen in kinderleukemiecellen kan voorspellen of de behandeling met bortezomib gaat aanslaan."
Promovendus: D. Niewerth
Titel proefschrift: Proteasome Inhibitors in Acute Leukemia
Promotoren: prof.dr. G.J.L. Kaspers, prof.dr. S. Zweegman
Copromotoren: dr. J. Cloos, dr. G. Jansen
Proefschrift: VU-DARE